Sintesi di nuove pirazolil-uree con azione antiproliferativa, potenzialmente attive come inibitori dell’angiogenesi

Abstract

L’angiogenesi è un processo ad elevata complessità, che risulta essenziale alle cellule tumorali per proliferare e sopravvivere. Il gruppo di ricerca in cui ho svolto la mia tesi sperimentale di laurea, negli ultimi dieci anni ha sintetizzato una numerosa libreria di composti a struttura pirazolil-ureica (caratterizzati dalla presenza sull’N1 pirazolico di gruppi idrossi-alchilici ed idrossi-feniletilici, in posizione 4 da un gruppo carbossietilico ed in 5 da uno spezzone ureico), che erano risultati in grado di inibire la chemiotassi di neutrofili indotta sia da IL8 (interleuchina 8) che da fMLP; le molecole più promettenti inoltre sono risultate in grado di inibire la migrazione di cellule cancerose e l'angiogenesi tumorale. Questi composti quindi potrebbero essere proposti come agenti potenzialmente efficaci nel contrastare la formazione di vasi sanguigni durante il processo di crescita del tumore e di metastatizzazione. In base a questi interessanti risultati farmacologici, abbiamo pensato di allungare la catena idrossialchilica presente sull’N1 del pirazolo introducendo un aggiuntivo gruppo metilenico rispetto ai composti di precedente sintesi risultati più attivi; tale aggiunta potrebbe aumentare la lipofilia delle molecole (e quindi favorire il passaggio attraverso le membrane plasmatiche), ma essendo un sostituente flessibile non dovrebbe aumentare troppo l’ingombro sterico. Sullo spezzone ureico invece sono stati mantenuti i sostituenti alogenati (fluoro e trifluorometile), già presenti nelle molecole precedenti risultate più interessanti. Tutti i composti sintetizzati sono stati al momento inviati al NCI per valutarne l’azione antiproliferativa, al gruppo di ricerca del Prof. Sidibè (Università di Ginevra) per valutarne inizialmente l’inibizione della fosforilazione di MAPK ed ERK, ed infine presso il laboratorio del Dr. Nur Fariesha Md Hashim presso la Facoltà di Medicina e di Scienze della Salute, Università Putra Malaysia, Kuala Lumpur per la valutazion

Angiogenesis is a highly complex process, essential for tumor cells survival and proliferation. The research group in which I did my experimental thesis in the last ten years has synthetized a large library of 5-pyrazolyl urea compounds bearing on N1 pyrazole a hydroxy-alkyl or hydroxy-phenylethyl chain and in position 4 a carboxyethyl group. These compounds inhibit neutrophil chemotaxis induced by both IL8 (interleukine 8) and fMLP; the most promising molecules were able to inhibit the cancer cell migration and tumor angiogenesis. For all these reasons, these compounds could be proposed as potentially effective agents in contrasting the blood vessels formation during the growing process of the tumor and metastasis formation. Following these interesting pharmacologic results, we decided to lengthen the hydroxyalkyl chain on the N1 of pyrazole by introducing an additional methylene group compared to the previously more active synthesized compounds. This addiction could increase lipophilic characteristics (and therefore promote the passage through the plasmatic membranes), without increase steric hyndrance. On the other and, halogenated substituents (fluorine and trifluoromethyl group) already present on more interesting previous molecules, have been maintained on the ureic segment. At the moment all the synthetized compounds have been sent to NCI to evaluate the antiproliferative action, to Prof. Sidibè research group (University of Geneve) to determine MAPK and ERK phosphorylation inhibition, and finally to Dr. Nur Fariesha Md Hashim laboratory at Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Putra Malaysia, Kuala Lumpur to evaluate potential anti angiogenic activity. These biological evaluations are still in progress, even if one of the synthetized compounds has shown interesting antiproliferative activities on different lines of tumor cells.