Sindromi Amarto-Neoplastiche: analisi di aspetti genetici e clinici in un centro di neurologia pediatrica di terzo livello

Abstract

Background: le sindromi amarto-neoplastiche sono un gruppo eterogeneo di patologie primariamente caratterizzate dalla presenza di malformazioni vascolari di varia natura, lesioni (neuro)cutanee e la predisposizione allo sviluppo di forme tumorali. Altre comuni (ma non obbligatorie) caratteristiche cliniche includono diverse alterazioni di crescita segmentale e disturbi del neurosviluppo. Obiettivo: L’obiettivo dello studio è di identificare l’eziologia genetica delle sindromi amartoneoplastiche in una coorte di pazienti del reparto di Neurologia pediatrica dell'Istituto G.Gaslini. Metodi: nel periodo compreso tra Gennaio 2019 e Luglio 2020 abbiamo reclutato presso l’Unità di Neurologia dell’Ospedale Pediatrico IRCCS “G. Gaslini” bambini con aspetto clinico di sospetta Sindrome Amartoneoplastica (per la presenza di malformazioni vascolari, lesioni cutanee e disturbi del neurosviluppo) e senza una diagnosi genetica certa. Campioni biologici sono stati prelevati dai probandi e dai loro genitori sani. Sono state poi eseguite analisi genetiche tramite l’utilizzo di diverse tecniche di NGS (Next Generation Sequencing). Risultati: sono stati reclutati un totale di 32 pazienti. Di questi 62%(20/32) sono stati diagnosticati come Sindrome di PHACE, mentre il restante 38%(12/20) come rare forme di sindromi Amartoneoplastiche, di cui 33%(4/12) Megalencefalia con malformazione capillare, 25% (3/12) sindrome di Sturge-Weber, 17%(2/12) sindrome di Cowden, 17%(2/12) sindrome di Klippel Trenaunay, 8,5%(1/12) sindrome di Beckwith-Wiedemann. Conclusioni: il nostro studio ha mostrato l’importanza dello studio NGS per identificare la base genetica delle Sindromi Amartoneoplastiche. Questo permette di chiarire la prognosi e migliorare il follow up delle potenziali complicanze legate a queste sindromi (es. sviluppo tumori maligni). In futuro, un approccio specifico potrà guidare verso lo sviluppo di un trattamento personalizzato basato sul difetto genetico identificato dallo studio NGS.

Background:The hamartoneoplastic syndromes are an heterogeneous group of rare diseases characterized by vascular malformations, (neuro)cutaneous lesions, the predisposition to develop malignant tumours. Other common features include overgrowth disorders and neurodevelopmental impairment (e.g., developmental delay, intellectual disability). Purpose: The aim of the present study is to identify the genetic basis of hamartoneoplastic syndromes in a cohort of paediatric patients from a tertiary Paediatric Neurology care centre. Methods:Between January 2019 and July 2020 we prospectively recruited from the Paediatric Neurology Unit (IRCCS “G. Gaslini”) children with a clinical suspect of an hamartoneoplastic syndrome (due to the presence of vascular malformations, cutaneous lesions and neurodevelopmental impairment) and without a defined genetic diagnosis. Biological samples were collected from the probands and their relatives. Genetic testing was done through a combination of Next Generation Sequencing (NGS) approaches. Results:Overall 32 patients were included in the study. Among these patients, 62% (20/32) were already diagnosed with PHACE syndrome, whilst 38% (12/32) were diagnosed with other rare syndromes within the hamartoneoplastic spectrum, such as Megalencephaly Capillary Malformation syndrome (4/12, 33%), Sturge-Weber Syndrome (3/12, 25%), Cowden Syndrome (2/12, 17%), Klippel-Trenaunay (2/12, 17%) Beckwith-Wiedemann Syndrome (1/12, 8,5%). Conclusions:Our study highlights the importance of NGS studies to identify the genetic basis of pediatric hamartoneoplasticsyndromes. These studies may clarify prognosis and improve the follow-up (and early detection) of potential complications associated to these rare conditions(e.g. the risk of developing malignant tumors). In future, a patient-based approach may guide the development of personalized treatments based on the defective genes and molecular pathways identified by NGS studies.