Il blocco farmacologico del recettore metabotropo del glutammato di tipo 5 migliora il decorso della sclerosi laterale amiotrofica nel modello animale SOD1G93A.

Abstract

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa complessa e multifattoriale con un elevato bisogno terapeutico insoddisfatto. Solo due composti (Riluzole, Edaravone) sono attualmente disponibili per i pazienti affetti da SLA, con un beneficio terapeutico minimo. Nonostante sono state effettuate un gran numero di indagini, i meccanismi patogenetici alla base della SLA non sono pienamente compresi. Una caratteristica comune ben riconosciuta delle forme familiare e sporadica della SLA è la trasmissione iperglutamatergica e le cascate citotossiche a valle, che portano alla morte dei motoneuroni e influenzano la progressione della malattia. Il recettore metabotropico del glutammato 5 rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico per la SLA, in quanto è complessivamente upregolato e colpisce attivamente molti processi cellulari alterati della malattia. Sulla base dei risultati precedenti, l'obiettivo della ricerca è stato quello di esplorare gli effetti del trattamento farmacologico cronico con un bloccante del recettore mGlu5 nei topi SOD1G93A. A questo proposito, è stato scelto CTEP. Sono stati sempre considerati due gruppi di topi SOD1G93A trattati cronicamente con CTEP (4mg/kg/24h) o veicolo e sono stati utilizzati come gruppo di controllo i topi WT. Si è visto che il trattamento farmacologico con CTEP è stato significativamente efficace nel preservare il numero di motoneuroni nei topi SOD1G93A. L'effetto del trattamento CTEP sull'astrogliosi è stato valutato e l'analisi quantitativa ha dimostrato che l'espressione GFAP è fortemente aumentata nei topi SOD1G93A trattati con veicolo rispetto ai topi WT. Si è anche visto che il trattamento farmacologico cronico con CTEP ha ridotto l'aumento patologico del rilascio di glutammato nel midollo spinale dei topi SOD1G93A. Gli attuali risultati farmacologici propongono CTEP come un nuovo promettente strumento farmacologico per la prospettiva traslazionale.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a complex, multifactorial neurodegenerative disease with a high unmet therapeutic need. Only two compounds (Riluzole, Edaravone) are currently available for ALS patients, with minimal therapeutic benefit. Despite a large number of investigations have been carried out, the pathogenetic mechanisms underlying ALS are not fully understood. A well recognized common characteristic of familiar and sporadic forms of ALS is the hyperglutamatergic transmission and cytotoxic cascades downstream, which lead to the death of motor neurons and influence the progression of the disease. The glutamate 5 metabotropic receptor represents a potential therapeutic target for ALS, as it is overall upregulated and actively affects many altered cellular processes in the disease. Based on previous findings, the objective of the research has been to explore the effects of chronic drug treatment with an mGlu5 receptor blocker in SOD1G93A mice. In this regard, CTEP was chosen. Two groups of SOD1G93A mice treated chronically with CTEP (4mg/kg/24h) or vehicle were always considered and WT mice were used as control group. It has been seen that pharmacological treatment with CTEP has been significantly effective in preserving the number of motor neurons in SOD1G93A mice. The effect of CTEP treatment on astrogliosis has been evaluated and quantitative analysis has shown that GFAP expression is strongly increased in SOD1G93A mice treated with vehicle compared to WT mice. It was also seen that chronic drug treatment with CTEP reduced the pathological increase in the release of glutamate into the spinal cord of SOD1G93A mice. The present pharmacological results propose CTEP as a promising new pharmacological tool for the translational perspective.