Aciltiouree asimmetriche come potenziali correttori per CFTR

Abstract

Al fine di estendere le correlazioni struttura-attività (SAR) di aciltiouree cicliche come potenziatori/correttori di CFTR, si è pianificata e realizzare la sintesi di di-aciltiouree simmetriche ed asimmetriche incorporanti le porzioni aciliche emerse tra le più promettenti nei precedenti studi (i.e. ciclopropile, isovalerile, cloro benzoile, tenoile). La strategia sintetica ha previsto la preparazione dei derivati monoacilati e la loro successiva acilazione. I prodotti sintetizzati hanno mostrato una bassa citotossicità in saggi cellulari e alcuni derivati, sebbene decisamente meno potenti di VX-809, si sono mostrati più attivi rispetto al controllo come correttori di CFTR.

In order to extend structure-activity relationships (SAR) of cyclic acylthioureas as CFTR potentiator/corrector, a new series of symmetric and asymmetric acylthioureas has been designed and prepared. The new compounds bear, as acyl groups, the most promising substructures identified in our previous study (i.e. cyclopropyl, isovaleryl, chlorobenzoyl, thenoyl). The synthesis of asymmetric acyl-thioureas has been carried out through a two-step procedure that involve the preparation of the monoacylated intermediate and its subsequent acylation. The prepared compounds showed poor cytotoxicity in cell-based assays. Furthermore, the derivatives proved to be less potent than VX809 still showing some activity as correctors of CFTR.