Sintesi di un piccolo set di derivati pirazolo[3,4-d]pirimidinici 6-tiometil sostituiti attivi come inibitori delle tirosina chinasi citoplasmatiche Src, Abl e Fyn

Abstract

Le pirazolo[3,4-d]pirimidine rappresentano una promettente classe di composti capaci di inibire diverse tirosina chinasi, tra cui Src, Abl e Fyn. Questi enzimi svolgono un ruolo fondamentale nel regolare la maggior parte delle vie metaboliche della cellula e la deregolazione della loro attività può portare a varie patologie inclusi cancro, malattie infiammatorie, diabete, neurodegenerazione e malattie del sistema nervoso centrale. Rappresentano quindi un importante bersaglio per lo sviluppo di nuove molecole inibitorie per il trattamento mirato di varie condizioni patologiche, in particolare tumori sia solidi che ematologici. La prima parte della tesi si focalizza su struttura, funzione e coinvolgimento nelle patologie dei tre enzimi Src, Abl e Fyn. Segue, poi, la descrizione dei principali inibitori di proteine chinasi messi in commercio, quali Imatinib, Dasatinib, Bosutinib, Saracatinib, Ponatinib, Vandetanib, PP1 e PP2. La seconda parte, invece, pone l'attenzione sulla libreria di composti sintetizzati fino ad oggi dal gruppo di ricerca dove ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale e, in riferimento a questi, quali modifiche strutturali sono state apportate per ottenere nuovi prodotti e ampliare ulteriormente la libreria di composti e la conoscenza della SAR. Nella terza parte vengono descritti la sintesi, la caratterizzazione e l'attività enzimatica verso Src, Abl e Fyn, dei composti oggetto di questa tesi, ponendo particolare attenzione a quello che risulta il più attivo della serie e a quali ulteriori approfondimenti sarebbe interessante sottoporlo.

Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines represent a promising class of compound capable of inhibiting several tyrosine kinases, including Src, Abl and Fyn. These enzymes play a vital role in regulating most of the cell's metabolic pathways, and the deregulation of their activity can lead to various diseases including cancer, inflammatory diseases, diabetes, neurodegeneration, and central nervous system diseases. They therefore represent an important target for the development of new inhibitory molecules for the targeted treatment of various pathological conditions, in particular both solid and haematological cancers. The first part of the thesis focuses on the structure, function and involvement in the pathologies of the three enzymes Src, Abl and Fyn. Then follows the description of the main protein kinase inhibitors marketed, such as Imatinib, Dasatinib, Bosutinib, Saracatinib, Ponatinib, Vandetanib, PP1 and PP2. The second part, on the other hand, focuses on the library of compounds synthesized to date by the research group where I carried out my experimental thesis work and, in reference to these, what structural changes have been made to obtain new products and expand further the library of compounds and the knowledge of SAR. The third part describes the synthesis, characterization and enzymatic activity towards Src, Abl and Fyn, of the compounds object of this thesis, paying particular attention to the one that is the most active of the series and to which further investigations it would be interesting to submit it.