Nuovi composti chimerici ad attività antiossidante

Abstract

I composti multi-target si ottengono unendo tramite opportuni linker due o più frammenti farmacoforici di differenti composti (dando origine a composti ibridi chiamati anche “composti chimera”). Argomento della presente tesi sono state quindi la sintesi di alcuni dei composti chimerici portanti un nucleo pirazolico, in grado di inibire l’infiammazione e la chemotassi dei neutrofili, ed uno catecolico, che aveva mostrato azione inibitoria sulle PDE4D e PDE4B, anch’esse coinvolte nella neuroinfiammazione. Tutti i nuovi composti sintetizzati, la maggioranza dei quali era in grado di inibire le PDE4, sono stati saggiati su piastrine umane allo scopo di valutarne l’azione antiossidante (inibizione della produzione di specie reattive dell’ossigeno, ROS), essendo infiammazione e stress ossidativo profondamente collegati; è infatti evidente che l’inibizione della produzione di ROS nelle piastrine è direttamente correlata ad un’azione antiinfiammatoria non dovuta all’inibizione delle PDE4, in quanto nelle piastrine tale isoforma non è presente. La maggioranza dei nuovi composti è risultata in grado di inibire l’aggregazione piastrinica e la produzione di ROS in piastrine umane, evidenziando quindi un potenziale ruolo terapeutico nella cura della neuroinfiammazione, sia per questa azione antiossidante, sia per l’azione di blocco sulle PDE4.

Multi-target compounds are obtained by joining two or more pharmacophoric fragments of different compounds through suitable linkers (leading to hybrid compounds also called "chimera compounds"). Focus of this thesis was the synthesis of some chimeric compounds carrying a pyrazole nucleus, capable of inhibiting inflammation and neutrophil chemotaxis, and a catecholic one, which had shown an inhibitory action on the PDE4D and PDE4B, also involved in neuroinflammation. All the new synthesized compounds, the majority of which were able to inhibit PDE4, were tested on human platelets in order to evaluate their antioxidant action (inhibition of the production of reactive oxygen species, ROS), being inflammation and oxidative stress deeply connected; it is in fact evident that the ROS production inhibition in platelets is directly related to an anti-inflammatory action not due to the inhibition of PDE4, since in the platelets this isoform is not present. The majority of the new compounds were able to inhibit platelet aggregation and ROS production in human platelets, thus highlighting their potential therapeutic role in the treatment of neuroinflammation, both for this antioxidant action and for PDE4 block.