Derivati basici di N-acil-2-clorofenotiazine quali potenti inibitori delle colinesterasi per il trattamento dell'Alzheimer

Abstract

La malattia dell’Alzheimer (AD) rappresenta il 60-70% dei casi di demenza a livello mondiale; è una sindrome cronica che causa un progressivo deterioramento del SNC, provocando deficit progressivi nel processo decisionale, nel linguaggio, nella memoria, nell’apprendimento, nell’orientamento e nel giudizio. L’AD è un disturbo multifattoriale, ossia le cause che la provocano sono molteplici, per questo i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione allo sviluppo di farmaci multi-bersaglio per inibire più fattori coinvolti contemporaneamente. Da diversi anni il gruppo di ricerca dove ho svolto la tesi sperimentale è impegnato in un’ampia ricerca che mira alla progettazione e alla sintesi di composti caratterizzati da sistemi triciclici aromatici, tra cui il triciclo fenotiazinico, dotati di attività inibitoria selettiva o duale sulle colinesterasi ( AchE e BChE) per indagarne il potenziale utilizzo quali agenti anti-Alzheimer. Durante la mia tesi ho sintetizzato una piccola libreria di derivati 2-clorofenotiazinici che sono stati inviati al Prof. Marco Catto, del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Bari, e sono stati studiati in saggi per l’attività inibitoria su AChE e BChE. Dai risultati appare evidente che i nuovi composti fenotiazinici mostrano una moderata attività verso l’AChE ed una generale eccellente attività inibitoria sulla BChE, risultando decisamente selettivi verso quest’ultimo enzima.

Alzheimer disease (AD) represent the 60-70% of the world’s dementia cases; it’s a chronic syndrome which causes a progressive deterioration of the CNS, causing progressive deficits in decisional process, in language, in memory, in learning, in orientation and in judgment. The AD is a multifactorial disease, which means there are many factors that cause it. That’s the reason why researchers have developed the multi-target drugs to inhibit a many factors as possible. For several years the research group where I’ve developed my thesis, has been engaged in extensive research aimed at the design and synthesis of compounds characterized by aromatic tricyclic systems, including the phenothiazine tricycle, with selective or dual inhibitory activity on cholinesterases (AChE and BChE) to investigate their potential use as anti-Alzheimer agents. During my thesis I synthesized a small library of 2-chlorophenotiazine derivatives that were sent to Prof. Marco Catto, of the Department of Medicinal Sciences of the University of Bari, and were studied in assays for the inhibitory activity on AChE and BChE. From the results it is clear that the new phenothiazine compounds show moderate activity towards AChE and an excellent general inhibitory activity on BChE, resulting certainly selective towards the latter enzyme.