Studio pre-clinico sugli effetti di un trattamento farmacologico sperimentale con CTEP, modulatore allosterico negativo del recettore glutammatergico mGlu5, nel modello murino SOD1G93A di sclerosi laterale amiotrofica

Abstract

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa complessa e multifattoriale per la quale non esiste ancora nessuna cura efficace. I meccanismi eziopatologici alla base della SLA non sono del tutto chiariti. Una caratteristica comune a molti casi sia sporadici che familiari è rappresentata dall’eccessiva trasmissione glutammatergica ed i conseguenti eventi eccitotossici. Il recettore metabotropico del glutammato di tipo 5 (mGluR5) rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico, in quanto risulta over-espresso e soprattutto regola diversi meccanismi cellulari che risultano alterati nella SLA. Il gruppo di ricerca con cui ho svolto la tesi ha evidenziato una precoce alterazione funzionale degli mGluRs del gruppo I, nel modello murino SOD1G93A di SLA ed ha dimostrato che l'ablazione genetica di mGluR5 nei topi SOD1G93A, migliora significativamente il quadro clinico e la probabilità di sopravvivenza degli animali. Nella presente tesi è riportata una ricerca volta a testare la rilevanza traslazionale di mGluR5. Topi SOD1G93A sono stati trattati con CTEP, un modulatore allosterico negativo di mGluR5, biodisponibile per via orale, alle dosi di 2 mg/kg ogni 48h e di 4 mg/kg ogni 24h, a partire da 90 giorni di età, come esordio della malattia. Dai risultati ottenuti, CTEP, in maniera dose-dipendente, ha migliorato le caratteristiche cliniche dei topi SOD1G93A. Il dosaggio più basso ha portato a minimi effetti visibili solo nei topi SOD1G93A femmina. L’aumento della dose e della frequenza di somministrazione di CTEP si è rivelato efficace nel migliorare il quadro clinico sia nei topi maschi che nelle femmine. Gli effetti sono stati complessivamente più evidenti nelle femmine SOD1G93A trattate rispetto ai maschi trattati. I risultati ottenuti confermano la rilevanza di mGluR5 come target per il trattamento della SLA e propongono il CTEP ed i suoi derivati come nuovi promettenti strumenti farmacologici utilizzabili in trial clinici sull’uomo.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a complex and multifactorial neurodegenerative disease with no effective cure. The etiopathological mechanisms underlying ALS are not fully clarified. A common feature of many cases, including both sporadic and familiar ALS, is represented by excessive glutamatergic transmission and the down streamed excitotoxic events. The metabotropic glutamate receptor subtype 5 (mGluR5) represents a potential therapeutic target, since it is largely over-expressed and regulates several cellular mechanisms that are altered in ALS. The research group I worked with during my period of the experimental thesis previously demostrated an early functional alteration of the group I mGluRs, in the SOD1G93A mouse model of ALS and moreover they published that the genetic ablation of mGluR5 in SOD1G93A mice significantly improves the clinical outcome and the survival probability of animals. In my thesis is reported a research project aimed at testing the translational relevance of mGluR5. SOD1G93A mice were orally administered with CTEP, an orally bioavailable allosteric negative modulator of mGluR5, at the doses of 2 mg/kg every 48h and 4 mg/kg every 24h, starting from 90 days of age, that is considered the disease onset. The results obtained demonstrated that, CTEP, in a dose-dependent manner, improved the pathological outcome in SOD1G93A mice. The lower dosage led to minimal effects in SOD1G93A female mice only. The increase in the dose and frequency of CTEP administration has proven effective in improving the clinical outcome in both male and female mice. The effects were overall more evident in the treated SOD1G93A females respect to the treated SOD1G93A male mice. The results obtained confirm the relevance of mGluR5 as a target for the treatment of ALS and propose CTEP and its derivatives as promising new pharmacological tools that can be used in human clinical trials.