Frequenza dell'espansione biallelica di RFC1 in una coorte di pazienti con neuropatia sensitiva orfani di diagnosi e correlazione genotipo-fenotipo

Abstract

La CANVAS (Cerebellar Ataxia with Neuropathy and Vestibular Areflexia Syndrome) è una sindrome caratterizzata da atassia ad esordio tardivo causata dalla compromissione di tre dei quattro sistemi che regolano l’equilibrio, quello sensitivo, vestibolare e cerebellare. Recentemente è stata individuata l’alterazione genetica associata: l’espansione biallelica intronica della ripetizione AAGGG nel gene RFC1. Questo studio ha lo scopo di analizzare le caratteristiche principali della sindrome e di valutare in una coorte di pazienti con neuropatia sensitiva orfani di diagnosi la frequenza dell’espansione biallelica di RFC1, eseguendo poi una correlazione genotipo-fenotipo. La compromissione sensitiva, infatti, sembra essere nella maggior parte dei casi la manifestazione più precoce associata alla patologia, seguita da una più tardiva alterazione vestibolare e cerebellare. Dei 12 pazienti selezionati, 7 sono risultati positivi per l’espansione biallelica di RFC1 (58,33%). Nei casi positivi la patologia si caratterizza per un’insorgenza tardiva, con un’età media di esordio di 57 anni e per un andamento progressivo. Oltre alla neuropatia sensitiva, la maggior parte dei pazienti esaminati ha dimostrato la presenza di instabilità e in quattro di essi sono risultati presenti disartria, dismetria o nistagmo nello sguardo di lateralità, suggestivi di un coinvolgimento cerebellare (57%). In due casi è stata poi riscontrata la comparsa di cadute e in due casi la necessità di un supporto durante la deambulazione. La positività in oltre la metà dei pazienti selezionati dell’alterazione genetica ha confermato che l’espansione biallelica di RFC1 rappresenta una causa frequente di atassia associata a neuropatia sensitiva e che l’analisi genetica dovrebbe essere considerata non solo nei pazienti con sindrome CANVAS completa, ma anche nei casi di neuropatia sensitiva, soprattutto, ma non solo, se coesistono compromissione cerebellare o vestibolare.

CANVAS (Cerebellar Ataxia with Neuropathy and Vestibular Areflexia Syndrome) is a syndrome characterized by late-onset ataxia caused by the impairment of three of the four systems that regulate the equilibrium: sensory, vestibular and cerebellar system. Recently, the biallelic intronic AAGGG repeat expansion in the RFC1 gene has been identified as the genetic alteration associated with the desease. This study aims to analyze the main features of the syndrome and to estimate the frequency of the biallelic expansion of RFC1 in a cohort of patients with sensory neuropathy orphan of diagnosis, doing then a genotype-phenotype correlation. Sensory impairment, in fact, seems to be in most cases the earliest manifestation of the desease, followed by the later vestibular and cerebellar impairment. Seven of the twelve selected patients were positive for the biallelic expansion of RFC1 (58,33%). In the positive cases the desease is characterized by late onset, with a median age at onset of 57 years, and by a pattern of progressivity. In addition of the sensory neuropathy, most patients have shown the presence of imbalance and in four of them dysarthria, dysmetria or gaze-evoked nystagmus were found, suggesting a cerebellar involvement (57%). Two patients also have reported falls and two patients need a support for walking. The positivity of the genetic alteration in over half of the selected patients confirmed that the biallelic expansion of RFC1 represents a common cause of ataxia associated with sensory neuropathy and that the genetic test should be considered not only in cases with full CANVAS, but also in cases with sensory neuropathy, particularly, but not only, if cerebellar or vestibular involvement coexist.