Caratteristiche cliniche ed immunologiche di pazienti con Sindrome Linfoproliferativa Autoimmune secondaria a mutazione del gene CASP10

Abstract

La sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) è una malattia congenita causata da un difetto genetico che determina un totale o parziale deficit di apoptosi e si manifesta nei primi 2-3 anni di vita con linfoproliferazione, aumento dei linfociti “doppi negativi” e alterazioni dell’autoimmunità. La maggior parte dei pazienti mostrano mutazioni del gene FAS, mentre più raramente il difetto è causato da mutazioni di geni coinvolti della cascata apoptotica FAS-mediata, come il gene CASP10 (ALSP-CASP10). I dati disponibili sul fenotipo di pazienti ALSP-CASP10 si riferiscono a pochi casi clinici. Scopo di questo studio è la valutazione delle caratteristiche cliniche ed immunologiche dei pazienti con ALPS secondaria a mutazioni del gene CASP10. Sono stati studiati i pazienti ALSP-CASP10 in follow-up presso la UOC Ematologia dell’IGG diagnosticati mediante pannello NGS di 315 geni coinvolti in patologie emato-immunologiche. Le mutazioni nuove sono state validate funzionalmente attraverso test di apoptosi su linee cellulari; la valutazione immunologica è stata eseguita mediante test di apoptosi, immunofenotipo linfocitario, e analisi dei biomarkers (IL-10, IL-18, sFASL, vit B12) tipici dell’ALPS. Sono stati identificati 21 pazienti (12 maschi e 9 femmine) con età mediana all’esordio di 10,5 anni: 5 portatori di una mutazione patogenica nota (Ile406Leu), 3 con mutazioni patogeniche nuove (Cys401Fs, Pro501Leu) e 13 con varianti polimorfiche (Tyr446Cys, Leu522Ile, Val410Ile) associate a deficit di apoptosi. Il 24% dei pazienti rientrava nei criteri clinici diagnostici di ALPS mentre il 48% presentava linfoproliferazione e valori di DNTs alterati. I valori della vitamina B12 e i test di apoptosi sono risultati patologici nel 70% e nel 78% dei casi, rispettivamente. Lo studio dimostra che i pazienti ALPS-CASP10 presentano un esordio più tardivo e manifestano un fenotipo clinico di ALPS solo in una minoranza dei casi.

Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) is a congenital disease caused by a genetic defect that causes a total or partial deficiency of apoptosis and manifests in the first 2-3 years of life with lymphoproliferation, increase of "double negative" lymphocytes and autoimmunity alterations. Most patients show mutations of the FAS gene, more rarely defects are associated to other genes involved in the apoptosis pathway (FAS-mediated), such as CASP10 (ALSP-CASP10). Few data are available on the phenotype of patients with mutations of Caspase 10, refer to a few clinical cases. The purpose of this study is the evaluation of the clinical and immunological characteristics of patients with ALPS secondary to mutations of the CASP10 gene. ALSP-CASP10 patients were studied in follow-up at UOC Hematology of IGG diagnosed by NGS panel of 315 genes involved in haematoimmunological syndromes. New mutations were functionally validated through cell line apoptosis testing; immunological evaluation was performed by apoptosis testing, lymphocyte immunophenotype, and biomarker analysis (IL-10, IL-18, sFASL, vit B12) typical of the ALPS. 21 patients were identified (12 males and 9 females) with median age at the onset of 10.5 years: 5 carriers of a known pathogenic mutation (Ile406leu), 3 with new pathogenic mutations (Cys401fs, Pro501leu) and 13 with polymorphic variants (Tyr446cys, Leu522ile, Val410ile) associated with apoptosis deficiency. 24% of patients met the ALPS diagnostic clinical criteria while 48% had lymphoproliferation and altered Dnts values. Vitamin B12 values and apoptosis tests were pathological in 70% and 78% of cases, respectively. The study shows that ALPS-CASP10 patients have a later onset and show a clinical phenotype of ALPS only in a minority of cases.