identificazione di cellule con caratteristiche staminali in meningiomi umani quali possibili indicatori di comportamento clinico atipico in tumori istologicamente benigni

Abstract

Il meningioma è il tumore intracranico primitivo più frequente, prevalentemente classificato come grado I dall’OMS. Tuttavia, il 20% dei meningiomi recidiva o subisce trasformazione maligna nonostante la resezione chirurgica totale e l’aspetto istologico benigno, rappresentando un rilevante problema clinico, anche perché al momento non è possibile l’identificazione dei tumori a rischio. Il principale obiettivo di questa tesi è stato quello di identificare nuovi determinanti molecolari che correlino o che siano causa del comportamento biologico aggressivo del gruppo di meningiomi ad elevato rischio di recidiva. Nei tumori maligni, le cellule staminali tumorali (CSC) sono causa delle recidive, della metastatizzazione e della resistenza ai farmaci. Le CSC sono caratterizzate dall'espressione di marcatori di staminalità, dall'auto-rinnovamento e dalla capacità di differenziarsi nei tipi cellulari che compongono la massa tumorale. Il nostro studio si è basato sull’ipotesi che le CSC abbiano un ruolo anche nei tumori benigni. Pertanto l’attività di ricerca si è indirizzata all'identificazione, isolamento e caratterizzazione di CSC da campioni post-chirurgici di meningiomi umani, ipotizzando che una elevata attività di questa sottopopolazione possa essere alla base del comportamento aggressivo del meningioma. CSC di meningioma sono state selezionate mediante crescita in mezzo di coltura permissivo. Funzionalmente le CSC, rispetto alla popolazione “non staminale” ha mostrato una maggior velocità di crescita, autorinnovamento ed espressione di marcatori staminali (Sox2, NANOG, Oct-4) e recettori chemochinici (CXCR4),capacità migratoria e invasiva, ed attività angiogenica, confermando un fenotipo maligno. In conclusione, il comportamento maligno di alcuni meningiomi potrebbe essere correlato alla presenza di un numero elevato di CSC che potrebbero costituire parametro prognostico ed un bersaglio farmacologico selettivo, in particolare per quelli ad andamento clinico maligno

Meningioma is the most frequent primary intracranial tumor, mainly classified as grade I by the WHO. However, 20% of meningiomas relapse or undergo malignant transformation despite total surgical resection and benign histological aspect, representing a significant clinical problem, also because at the moment it is not possible to identify cancers at risk. The main objective of this thesis was to identify new molecular determinants that correlate or that are the cause of the aggressive biological behavior of the group of meningiomas at high risk of recurrence. In malignant tumors, cancer stem cells (CSCs) cause relapses, metastasization and drug resistance. CSCs are characterized by the expression of stem markers, self-renewal and the ability to differentiate into the cell types that make up the tumor mass. Our study was based on the hypothesis that CSCs also play a role in benign tumors. Therefore, the research activity was aimed at the identification, isolation and characterization of CSC from post-surgical samples of human meningiomas, assuming that a high activity of this subpopulation could be the basis of the aggressive behavior of the meningioma. Meningioma CSCs were selected by growth in permissive culture medium. Functionally the CSCs, compared to the "non-stem" population, showed a higher growth rate, self-renewal and expression of stem markers (Sox2, NANOG, Oct-4) and chemokine receptors (CXCR4), migratory and invasive capacity, and angiogenic activity, confirming a malignant phenotype. In conclusion, the malignant behavior of some meningiomas could be related to the presence of a high number of CSCs which could constitute a prognostic parameter and a selective pharmacological target, in particular for those with a malignant clinical course.