Derivati N-(metossifenil)piperazinici di N-alcanoil-2-metossifenotiazine quali potenziali agenti multitarget per il trattamento del morbo di Alzheimer

Abstract

La malattia di Alzheimer (AD) è il più comune disturbo neurodegenerativo del sistema nervoso centrale, determinato da progressiva degenerazione e morte delle cellule nervose che portano ad un irreversibile declino nelle funzioni cerebrali La tesi illustra i più importanti processi patologici coinvolti in questa malattia come il misfolding proteico con conseguente formazione di aggregati proteici neurotossici (Aβ1-42 e Tau iperfosforilata), la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo, la compromissione dei processi autofagici, l’alterazione dell'omeostasi di ioni metallici essenziali e la neuroinfiammazione. Tale bersagli biologici offrono la possibilità di progettazione di farmaci, sia con la strategia un farmaco – un bersaglio, sia con le più attuali linee di ricerca basate sulla strategia degli agenti multitarget (MTDL). Vengono brevemente illustrati alcuni esempi ed infine si introduce la sintesi di nuovi derivati fenotiazinici quali agenti multitarget con potenziale azione sulle colinesterasi (AChE e BChE) sulla base di precedenti significativi risultati di attività biologica ottenuti con simili composti fenotiazinici. Viene descritta la semplice via sintetica, caratterizzata da alte rese per ogni passaggio. Viene presentata e commentata l’attività inibitoria dei nuovi composti verso gli enzimi AChE e BChE (con modesta selettività per l’AChE) accompagnata anche da una valutazione preliminare del potere antiossidante tramite il saggio con DPPH. I risultati biologici ottenuti, pur mostrando moderata attività, forniscono interessanti informazioni che aprono la possibilità di sviluppo di nuovi e più efficaci agenti per il trattamento del morbo di Alzheimer caratterizzati dal triciclo fenotiazinici.

Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder of the central nervous system, caused by progressive degeneration and death of nerve cells that lead to an irreversible decline in brain function The Thesis illustrates the most important pathological processes involved in this disease such as protein misfolding with the consequent formation of neurotoxic protein aggregates (Aβ1-42 and hyperphosphorylated Tau), mitochondrial dysfunction, oxidative stress, impaired autophagic processes, alteration of the essential metal ion homeostasis and neuroinflammation. Such biological targets offer the possibility of designing drugs, both with “one drug - one target” strategy, and with the most current lines of research based on the strategy of multitarget agents (MTDL). Some examples are briefly illustrated and finally the synthesis of new phenothiazine derivatives such as multitarget agents with potential action on cholinesterases (AChE and BChE) is introduced on the basis of previous significant results of biological activity obtained with similar phenothiazine compounds. The simple synthetic route is described, characterized by high yields for each step. The inhibitory activity of the new compounds against the AChE and BChE enzymes is also presented and commented (with poor selectivity for AChE), also accompanied by a preliminary evaluation of the antioxidant activity through the test with DPPH. The biological results obtained, although showing moderate activity, provide interesting information that opens up the possibility of developing new and more effective agents for Alzheimer’s treatment based on phenothiazine scaffold.