Derivati N-(metossifenil)piperazinici di N-alcanoil-2-metossifenotiazine quali potenziali agenti multitarget per il trattamento del morbo di Alzheimer
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Author
Suriosini, Giacomo <1995>
Date
2020-05-14Data available
2020-05-21Abstract
La malattia di Alzheimer (AD) è il più comune disturbo neurodegenerativo del sistema nervoso
centrale, determinato da progressiva degenerazione e morte delle cellule nervose che portano ad un
irreversibile declino nelle funzioni cerebrali
La tesi illustra i più importanti processi patologici coinvolti in questa malattia come il misfolding
proteico con conseguente formazione di aggregati proteici neurotossici (Aβ1-42 e Tau
iperfosforilata), la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo, la compromissione dei processi
autofagici, l’alterazione dell'omeostasi di ioni metallici essenziali e la neuroinfiammazione.
Tale bersagli biologici offrono la possibilità di progettazione di farmaci, sia con la strategia un
farmaco – un bersaglio, sia con le più attuali linee di ricerca basate sulla strategia degli agenti
multitarget (MTDL). Vengono brevemente illustrati alcuni esempi ed infine si introduce la sintesi di
nuovi derivati fenotiazinici quali agenti multitarget con potenziale azione sulle colinesterasi (AChE
e BChE) sulla base di precedenti significativi risultati di attività biologica ottenuti con simili
composti fenotiazinici. Viene descritta la semplice via sintetica, caratterizzata da alte rese per ogni
passaggio. Viene presentata e commentata l’attività inibitoria dei nuovi composti verso gli enzimi
AChE e BChE (con modesta selettività per l’AChE) accompagnata anche da una valutazione
preliminare del potere antiossidante tramite il saggio con DPPH. I risultati biologici ottenuti, pur
mostrando moderata attività, forniscono interessanti informazioni che aprono la possibilità di
sviluppo di nuovi e più efficaci agenti per il trattamento del morbo di Alzheimer caratterizzati dal
triciclo fenotiazinici. Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder of the central nervous
system, caused by progressive degeneration and death of nerve cells that lead to an irreversible
decline in brain function The Thesis illustrates the most important pathological processes involved
in this disease such as protein misfolding with the consequent formation of neurotoxic protein
aggregates (Aβ1-42 and hyperphosphorylated Tau), mitochondrial dysfunction, oxidative stress,
impaired autophagic processes, alteration of the essential metal ion homeostasis and
neuroinflammation. Such biological targets offer the possibility of designing drugs, both with “one
drug - one target” strategy, and with the most current lines of research based on the strategy of
multitarget agents (MTDL). Some examples are briefly illustrated and finally the synthesis of new
phenothiazine derivatives such as multitarget agents with potential action on cholinesterases (AChE
and BChE) is introduced on the basis of previous significant results of biological activity obtained
with similar phenothiazine compounds. The simple synthetic route is described, characterized by
high yields for each step. The inhibitory activity of the new compounds against the AChE and
BChE enzymes is also presented and commented (with poor selectivity for AChE), also
accompanied by a preliminary evaluation of the antioxidant activity through the test with DPPH.
The biological results obtained, although showing moderate activity, provide interesting
information that opens up the possibility of developing new and more effective agents for
Alzheimer’s treatment based on phenothiazine scaffold.
Type
masterThesisCollections
- Laurea Magistrale [4822]