SINTESI E VALUTAZIONE BIOLOGICA DI DERIVATI DEL 3-AMMINOPROPAN-1,2-DIOLO QUALI POTENZIALI AGENTI ANTI-ADENOVIRALI

Abstract

Gli adenovirus, isolati per la prima volta dalle adenoidi umane nel 1953, sono virus a DNA lineare a doppio filamento, privi di rivestimento lipidico, con un diametro tra i 70 e i 100 nm. Negli individui sani, gli adenovirus umani sono solitamente implicati come agenti infettivi responsabili di patologie respiratorie, oculari e gastrointestinali, generalmente lievi ed auto-limitanti. Nei pazienti immunodepressi, invece, un’infezione da adenovirus può trasformarsi in un’infezione virale letale o in un’insufficienza multiorgano. Nonostante il significativo impatto clinico, ad oggi non esistono terapie approvate dalla FDA per il trattamento di infezioni indotte da adenovirus umani e le opzioni terapeutiche, non specifiche, disponibili (cidofovir, ribavirina e ganciclovir) non hanno mostrato risultati soddisfacenti, né in termini di efficacia, né in termini di tossicità. Il gruppo di ricerca in cui ho svolto la seguente tesi sperimentale, in collaborazione con l’Instituto de Biomedicina, Universidad de Sevilla, da tempo si occupa della sintesi e della valutazione biologica di nuovi composti con possibile attività anti-adenovirale. In dettaglio, nell’ambito del lavoro della presente tesi sperimentale, sono stati progettati, sintetizzati e caratterizzati potenziali analoghi del cidofovir, farmacologicamente attivi contro l’adenovirus, ottenuti rimuovendo la porzione fosfonata e la porzione azotata della molecola, ma mantenendo lo scheletro centrale del 3-amminopropan-1,2-diolo. Seguendo due diverse linee di investigazione abbiamo proceduto alla sintesi di composti finali a struttura di-esterea, ottenuti a partire da precursori ureici precedentemente sintetizzati e caratterizzati, e di un composto finale mono-acilderivato, a partire da un precursore ammidico precedentemente sintetizzato e caratterizzato, potenzialmente attivi. I test di valutazione biologica dei composti sintetizzati sono ad oggi in corso presso l’IBIS (Instituto de Biomedicina de Sevilla).

Adenoviruses, first isolated in 1953 from human adenoids, are non-enveloped, linear and double-stranded DNA viruses with a diameter of 70 to 100 nm. In healthy individuals, human adenoviruses have been usually implicated as infectious agents responsible for respiratory, ocular and gastrointestinal diseases, typically mild, self-limiting and rarely associated with severe clinical affections. On the other hand, in immunocompromised individuals adenovirus infections might result in lethal diseases and multiple organ failure. Despite the significant clinical impact, there are no currently FDA approved therapies for human adenovirus infections and the available non-specific therapeutic options (cidofovir, ribavirin and ganciclovir) do not show satisfactory results in terms of efficacy or toxicity. The research group, in which I carried out the following experimental thesis, in collaboration with the Instituto de Biomedicina, Universidad de Sevilla, has long been involved in the synthesis and biological evaluation of new compounds with possible anti-adenoviral activity.

The main objective of this study is the design, the chemical synthesis and the characterization of potential analogues of cidofovir, pharmacologically active against adenovirus, based on the removal of the phosphonate group and the nitrogen portion, obtained by keeping the central 3-aminopropane-1,2-diol scaffold.

In detail, we have synthesized di-ester compounds, obtained from urea derivatives, and a mono-acyl- compound, potentially active.

The biological evaluation of all final compounds synthesized is still ongoing at IBIS (Instituto de Biomedicina de Sevilla).