Varianti genomiche alla base dei Disturbi del Neurosviluppo: analisi di casi sindromici legati alle regioni 16p11.2 e 6p21.3.

Abstract

Introduzione e obiettivo: I Disturbi del Neurosviluppo (NDD), caratterizzati da compromissione delle capacità intellettive, del linguaggio e della comunicazione, hanno base genetica almeno nel 30% dei casi.L'analisi arrayCGH identifica varianti genetiche causative solo nel 15-20% di essi. Inoltre, pazienti con delezioni/duplicazioni (CNV) ricorrenti mostrano eterogeneità del fenotipo e richiedono ulteriori indagini genetiche. Obiettivo dello studio è stato: identificare potenziali basi genetiche della variabilità fenotipica associata alla CNV sindromica 16p11.2; valutare il ruolo diagnostico dell'analisi dell'Esoma in una paziente con NDD e analisi arrayCGH non conclusiva. Metodi: Sono stati inclusi 13 pazienti valutati presso l'Ambulatorio di Genetica Medica dell'Istituto Gaslini con diagnosi di NDD sottoposti ad analisi arrayCGH: 12 con CNV in 16p11.2 e fenotipo eterogeneo; una paziente con analisi arrayCGH non conclusiva sottoposta ad analisi dell'Esoma. E' stata studiata la regione 16p11.2, eventuali CNVs aggiuntive e loro potenziale effetto additivo. L'analisi dell'esoma, svolta per la parte sperimentale all'Istituto Italiano di Tecnologia, ha previsto filtraggio delle varianti con criteri progressivi. Risultati: I 12 pazienti con CNVs in 16p11.2 presentavano: un caso delezione più grande; 3 casi CNVs aggiuntive di cui una in una regione sindromica in 15q13, una di significato incerto ed una priva di contenuto genico. Nella paziente sottoposta ad analisi dell'esoma è stata identificata una variante patogenetica in SYNGAP1, associato a Sindrome da delezione 6p21.3 Conclusioni; La variabilità fenotipica dei pazienti con CNV in 16p11.2 è stata giustificata in soli due casi su 12 esaminati, il caso della delezione più grande e della CNV in 15q13. Negli altri casi l'analisi dell'esoma potrebbe svelare la presenza di varianti modificatrici della CNV in 16p11.2 o varianti diagnostiche che determinerebbero casi di "doppia diagnosi".

Introduction and objective: Neurodevelopmental Disorders (NDD), characterized by intellectual, language and communication impairment,have genetic origin in at least 30% of cases. However, array-CGH, a widely used technique to detect deletion/duplication (Copy Number Variants, CNVs) associated with NDD, identify a causative genetic variant in only 15-20% of cases. Moreover patients with recurrent CNVs show phenotypic heterogeneity and need further genetic investigations. The objective of the study was to identify potential genetic bases of phenotypic variability associated with the syndromic CNV 16p11.2 and to evaluate the diagnostic role of exome analysis in a patient with NDD and inconclusive arrayCGH results. Methods: ArrayCGH analysis was performed on all of them; 12 showed CNV in 16p11.2 and heterogeneous phenotype;one patient with inconclusive arrayCGH results underwent exome analysis. We studied the 16p11.2 region, any additional CNVs and their potential additive effect. Exome analysis, whose experimental part was performed at the Istituto Italiano di Tecnologia, was carried out with a specific pipeline of variants filtering. Results: A total of 13 NDD patients referred to the Genetics Unit of Istituto Giannina Gaslini were recruited. Among the 12 patients with the 16p11.2 CNV, one showed a deletion larger than the others. Three patients had one additional CNV: a syndromic duplication on chromosome 15, a CNV of unknown significance and one without coding genes. In the patient subjected to exome analysis a pathogenic variant in SYNGAP1, associated with 6p21.3 deletion syndrome, was identified. Conclusions: in only 2 of the 12 analysed cases genetic findings accounted for differences in 16p11.2 CNV associated phenotype. The one with a large deletion and the patient with the additional CNV on chromosome 15. In all the other cases exome analyses may reveal the presence of 16p11.2 CNV modifier variants or diagnostic variants defining cases of "dual diagnosis".