Mappatura dell'architettura genetica del metabolismo cerebrale nelle malattie neurodegenerative: pathway condivisi e specifici di malattia

Abstract

Background La malattia di Alzheimer (AD), la malattia di Parkinson (PD), la demenza a corpi di Lewy (DLB) e il disturbo comportamentale del sonno REM isolato (iRBD) presentano distinti pattern regionali di ipometabolismo glucidico alla 18F-FDG-PET e spesso coesistono. I meccanismi biologici e genetici dietro tale vulnerabilità metabolica e la loro coesistenza rimangono in parte non chiari. Obiettivo Identificare le vie geniche la cui espressione regionale si associa all’ipometabolismo in ogni patologia e distinguere quelle condivise e le specifiche di malattia. Metodi Sono state analizzate FDG-PET di 327 soggetti (86 AD, 83 PD, 61 DLB, 56 iRBD, 41 controlli). Le mappe di ipometabolismo, divise in 116 regioni, sono state correlate all'espressione di 226 geni di rischio GWAS dell'Allen Human Brain Atlas; i geni significativi sono stati sottoposti ad analisi Gene Ontology. Risultati Di 192 geni significativamente associati ai pattern metabolici la maggior parte era condivisa tra le diverse condizioni. I geni comuni a tutte le patologie (LRRK2, ANK3, ADD1) erano associati all'ancoraggio del citoscheletro e allo sviluppo neuritico. I geni condivisi tra AD, PD e DLB risultavano arricchiti nei processi di metabolismo dell'APP e organizzazione sinaptica, mentre quelli comuni a DLB e PD nell'endocitosi mediata da clatrina e nella clearance della β-amiloide. Nell'AD, 45 geni specifici erano coinvolti nell'endocitosi e nel metabolismo lipidico. Le sinucleinopatie mostravano un arricchimento di pathway immunitari, inclusi segnalazione immunitaria, produzione di TNF e legame al complesso maggiore di istocompatibilità. Conclusioni L'ipometabolismo segue l'espressione di geni di rischio convergenti su pochi meccanismi: processamento di APP, organizzazione sinaptica e traffico endocitico in AD e sinucleinopatie; vie immunitarie e di presentazione antigenica nelle α-sinucleinopatie, dall'iRBD in poi. Le malattie neurodegenerative sembra condividano in parte l'architettura genetica.

Background Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies (DLB) and REM sleep behaviour disorder (iRBD) show distinct regional glucose hypometabolism on 18F-FDG-PET and often co-occur. The biological mechanisms and genetic determinants of this vulnerability, and their overlap, remain incompletely understood. Objective To identify gene pathways whose regional expression is associated with hypometabolism in each condition, and to characterise shared and disease-specific pathways. Methods FDG-PET scans from 327 subjects (86 AD, 83 PD, 61 DLB, 56 iRBD, 41 healthy controls [HC]) were analysed. Preprocessed values from 116 regions generated disease-versus-HC subtraction maps. Brain expression of 226 genome-wide association study risk genes, derived from the Allen Human Brain Atlas, was spatially correlated with these maps. Significant genes underwent Gene Ontology enrichment analysis. Results Of 192 significant genes, most were shared. Genes common to all four disorders (LRRK2, ANK3, ADD1) converged on cytoskeletal anchoring and neurite development. AD-PD-DLB genes were enriched in APP catabolism (e.g. APP, ADAM10) and synapse organisation, and DLB-PD genes (APOE, PICALM) in clathrin-mediated endocytosis and amyloid-β clearance. The 45 AD-specific genes (e.g. DLG2, CD2AP, ABCA7) implicated endocytosis and lipid handling. Immune pathways characterised the synucleinopathy spectrum: PD-iRBD genes (CD33, PTPRC) were enriched in immune receptor signalling and TNF production, and DLB-PD-iRBD genes in MHC binding. AD-iRBD genes (CLU, SNCA) were enriched in chaperone binding and microglial activation. Conclusion Hypometabolism follows risk-gene expression converging on few mechanisms: APP processing, synaptic organisation and endocytic trafficking across AD and synucleinopathies, immune and antigen-presentation pathways spanning the α-synuclein spectrum from prodromal iRBD onward. Neurodegeneration may share a partly common genetic architecture.