Ossitocina sui processi astrocitari striatali e rilascio di glutammato: effetto di U73122

Abstract

Gli effetti mediati dal neuropeptide ossitocina (OT) sulle cellule gliali sono oggetto di indagine da pochi anni. Precedenti studi meccanicistici sui processi astrocitari perisinaptici hanno riportato che OT, a basse concentrazioni nanomolari, è capace di ridurre i segnali di Ca2+ e il rilascio di glutammato endogeno in condizioni di depolarizzazione attraverso l’attivazione del suo recettore OTR. Tale effetto era stato correlato all’attivazione di un pathway intracellulare con reclutamento di Gi sensibile alla pertosse (PTX). Tuttavia, ciò non risultava però esaustivo per spiegare gli effetti di OT a diverse concentrazioni, né appariva accoppiato alla tradizionale via mediata da Gq. Mancava pertanto una caratterizzazione farmacologica completa della trasduzione del segnale mediata dall'OT nei processi astrocitari. I processi astrocitari sono isolati di fresco e impiegati in superfusione per studiare gli effetti dell'OT sul rilascio endogeno di glutammato in condizioni basali e indotte da 4-aminopiridina (4-AP). A concentrazioni di 30 e 100 nM, l'OT ha indotto una risposta stimolatoria che ha facilitato il rilascio di gliotrasmettitori. Inoltre, la carbetocina, un agonista funzionale che attiva selettivamente la via mediata da Gq, ha imitato l'effetto facilitatorio indotto dall'OT. La caratterizzazione farmacologica è stata completata utilizzando L 371,257, un antagonista selettivo di OTR, e U73122, un bloccante della fosfolipasi C generalmente correlato alla via Gq. Questi risultati rivelano una duplice modulazione dalla segnalazione di OTR astrocitario attraverso vie accoppiate a Gi e Gq, con conseguente regolazione bidirezionale del rilascio di glutammato. Data la crescente evidenza che implica il sistema ossitocinergico nella regolazione della funzione striatale, del morbo di Parkinson e dei disturbi da uso di sostanze, gli OTR astrocitari potrebbero rappresentare una componente precedentemente sottovalutata del controllo mediato dall'OT sulla neurotrasmissione

The effects of the neuropeptide oxytocin (OT) on glial cells have only been investigated in recent years. Previous mechanistic studies on perisynaptic astrocytic processes have reported that OT, at a low nanomolar concentration, can reduce intracellular Ca²⁺ signals and endogenous glutamate release in depolarised conditions by activating its receptor OTR. This effect has been linked to the intracellular PTX-sensitive Gi pathway. However, this did not fully explain the effects of OT at different concentrations, nor did it appear to be coupled to the traditional Gq-mediated pathway. Therefore, a complete pharmacological characterisation of OT-mediated signal transduction in astrocytic processes was lacking. Astrocytic processes were freshly isolated and used in superfusion to study the effects of OT on endogenous glutamate release in basal and 4-aminopyridine (4-AP) evoked conditions. At concentrations of 30 and 100nM, OT induced a stimulatory response that facilitated gliotransmitter release. Furthermore, carbetocin, a functional agonist that selectively activates the Gq-mediated pathway, mimicked the OT-induced facilitatory effect. Pharmacological characterisation was completed using L-371,257, a selective OTR antagonist, and U73122, a phospholipase C blocker generally linked to the Gq pathway. These findings reveal a dual modulation of astrocytic OTR signaling through Gi- and Gq-coupled pathways, resulting in bidirectional regulation of glutamate release. Given the growing evidence implicating the oxytocinergic system in the regulation of striatal function, Parkinson's disease and substance use disorders, astrocytic OTRs may represent a previously underappreciated component of OT-mediated control of glutamatergic neurotransmission. Further studies will be necessary to determine whether dysregulation of this astrocyte-dependent mechanism contributes to the pathophysiology of these disorders.