Effetti del cortisolo sulla via NO/cGMP

Abstract

Il cortisolo, principale glucocorticoide endogeno, è in grado di influenzare l'emostasi, ma il suo effetto diretto sulla funzione piastrinica rimane controverso. Uno studio recente ha dimostrato che il cortisolo induce stress ossidativo nelle piastrine umane, aumentando la produzione di specie reattive dell'ossigeno e riducendo le difese antiossidanti. Questo lavoro di tesi ha valutato in vitro gli effetti del cortisolo esogeno su piastrine umane isolate, analizzandone l'aggregazione, l'esposizione del marker di attivazione CD62P, la mobilizzazione del calcio intracellulare e il coinvolgimento della via NO/cGMP. I risultati mostrano che il cortisolo stimola in modo dose-dipendente l'aggregazione piastrinica, l'esposizione di CD62P e l'aumento del calcio citosolico, comportandosi quindi come un agonista piastrinico. Parallelamente, il cortisolo riduce i livelli basali di NO e cGMP e aumenta la formazione di nitrotirosina, suggerendo un consumo ossidativo di NO mediato dalla formazione di perossinitrito. L'uso di inibitori farmacologici specifici ha permesso di identificare la via di segnalazione Src/Syk/PI3K/AKT come mediatrice di questi effetti. Nel complesso, i dati indicano che il cortisolo agisce come modulatore pro-trombotico, attivando direttamente le piastrine e contemporaneamente inibendo il principale sistema di controllo della loro quiescenza (l'asse NO/cGMP). Questo duplice meccanismo potrebbe contribuire all'aumentato rischio cardiovascolare e tromboembolico osservato in condizioni di ipercortisolemia, come stress cronico e sindrome di Cushing.

Cortisol, the main endogenous glucocorticoid, is able to influence hemostasis, but its direct effect on platelet function remains controversial. A recent demonstrated that cortisol induces oxidative stress in human platelets, increasing reactive oxygen species production and reducing antioxidant defenses. Based on these findings, this thesis investigated the in vitro effects of exogenous cortisol on human platelets, focusing on platelet aggregation, exposure of the activation marker CD62P, intracellular calcium mobilization, and the involvement of the NO/cGMP signaling pathway. The results show that cortisol stimulates platelet aggregation, CD62P exposure, and cytosolic calcium increase in a dose-dependent manner, thus behaving as a platelet agonist. In parallel, cortisol reduces basal NO and cGMP levels and increases nitrotyrosine formation, suggesting an oxidative consumption of NO through peroxynitrite formation. The use of specific pharmacological inhibitors identified the Src/Syk/PI3K/AKT signaling pathway as key mediator of these effects. Overall, the data indicate that cortisol acts as a pro-thrombotic modulator, directly activating platelets while simultaneously inhibiting the main system controlling their quiescence (the NO/cGMP axis). This dual mechanism may contribute to the increased cardiovascular and thromboembolic risk observed under conditions of hypercortisolemia, such as chronic stress and Cushing's syndrome.