Analisi QSAR nella ottimizzazione di correttori del canale CFTR

Abstract

Abstract La fibrosi cistica è una malattia genetica autosomica recessiva causata da mutazioni del gene CFTR, responsabili dell'alterazione della funzione del canale per il trasporto di cloruro e bicarbonato. Tra le numerose varianti patogeniche, la mutazione F508del rappresenta la più frequente ed è caratterizzata da un difetto di ripiegamento e di traffico della proteina, rendendo necessario lo sviluppo di modulatori in grado di ripristinarne la funzionalità. In questo contesto, i correttori della proteina CFTR costituiscono una delle strategie terapeutiche più promettenti. L'obiettivo del presente lavoro è stato sviluppare un modello tridimensionale di tipo QSAR (3D-QSAR) per analizzare le relazioni struttura-attività di una serie di correttori ibridi derivati da Lumacaftor e Tezacaftor e supportare la progettazione razionale di nuovi analoghi. A tale scopo è stato costruito un database di composti, le conformazioni bioattive sono state ottenute mediante docking molecolare e sono stati calcolati descrittori molecolari 2D e 3D utilizzati per la costruzione del modello predittivo. L'analisi ha consentito di identificare i principali descrittori strutturali correlati all'attività biologica dei composti, evidenziando il contributo di caratteristiche steriche, idrofobiche ed elettroniche nella modulazione dell'efficacia dei correttori. Sebbene il modello presenti una capacità predittiva moderata, esso si è dimostrato uno strumento utile per la valutazione preliminare di nuove strutture chimiche e per l'identificazione di modifiche molecolari potenzialmente favorevoli. Nel complesso, i risultati ottenuti confermano il valore dell'approccio computazionale integrato basato su docking molecolare e modellistica QSAR quale supporto all'ottimizzazione di nuovi correttori della proteina CFTR, contribuendo allo sviluppo di strategie terapeutiche sempre più efficaci e razionali per il trattamento della fibrosi cistica.

Abstract in inglese Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive genetic disorder caused by mutations in the CFTR gene, which encodes a chloride and bicarbonate ion channel. Among the numerous pathogenic variants, the F508del mutation is the most common and is characterized by protein misfolding and defective intracellular trafficking, highlighting the need for modulators capable of restoring CFTR function. In this context, CFTR correctors represent one of the most promising therapeutic strategies. The aim of this study was to develop a three-dimensional quantitative structure–activity relationship (3D-QSAR) model to investigate the structure–activity relationships of a series of hybrid correctors derived from Lumacaftor and Tezacaftor, thereby supporting the rational design of novel analogues. To this end, a database of compounds was assembled, bioactive conformations were generated through molecular docking, and both two- and three-dimensional molecular descriptors were calculated for the development of the predictive model. The analysis identified the main structural descriptors associated with biological activity, highlighting the contribution of steric, hydrophobic, and electronic features to the efficacy of CFTR correctors. Although the model exhibited moderate predictive performance, it proved to be a valuable tool for the preliminary evaluation of novel chemical structures and for identifying molecular modifications potentially associated with improved biological activity. Overall, the findings confirm the usefulness of an integrated computational approach based on molecular docking and QSAR modeling as a valuable tool for the optimization of new CFTR correctors. This strategy may contribute to the rational development of more effective therapeutic agents for the treatment of cystic fibrosis.