Modellistica molecolare nella ricerca di nuovi ligandi TAAR1

Abstract

Il presente lavoro di tesi si inserisce nell’ambito della ricerca di nuovi ligandi per TAAR1, recettore accoppiato a proteine G coinvolto nella modulazione dei sistemi monoaminergici centrali e di crescente interesse farmacologico per il possibile ruolo in patologie neuropsichiatriche e neurodegenerative. Considerato il numero ancora limitato di antagonisti TAAR1 noti e il loro potenziale interesse nel trattamento della malattia di Parkinson, lo studio è stato finalizzato all’identificazione di nuove molecole quali possibili nuovi ligandi TAAR1 mediante approcci di modellistica molecolare. Sono state sviluppate due strategie computazionali. Nel primo approccio è stata condotta una ricerca per similarità tramite SwissSimilarity, utilizzando EPPTB come composto di riferimento, in quanto antagonista noto di TAAR1. I composti selezionati sono stati successivamente valutati mediante docking molecolare a livello del sito ortosterico del recettore, al fine di individuare molecole con profili di interazione favorevoli. Nel secondo approccio è stata esplorata la possibilità di identificare potenziali modulatori allosterici di TAAR1, prendendo come riferimento LY3154207, modulatore allosterico del recettore dopaminergico D1. Attraverso il confronto strutturale tra D1R e TAAR1 e successive analisi di docking molecolare, sono stati valutati analoghi potenzialmente in grado di interagire con regioni allosteriche corrispondenti. Nel complesso, il lavoro ha permesso di applicare strategie integrate di drug design computazionale per l’individuazione di composti di interesse nella modulazione di TAAR1, fornendo una base preliminare per future valutazioni biologiche.

This thesis focuses on the identification of novel ligands for the TAAR1 receptor, a pharmacological target of growing interest due to its role in the modulation of central monoaminergic systems and its possible involvement in neuropsychiatric and neurodegenerative disorders. Considering the still limited number of known TAAR1 antagonists and their potential relevance in the treatment of Parkinson’s disease, this study aimed to identify new putative TAAR1 ligands through molecular modelling approaches. Two computational strategies were developed. In the first approach, a similarity-based search was performed using SwissSimilarity, with EPPTB as the reference compound, since it is a known TAAR1 antagonist. The selected compounds were subsequently evaluated through molecular docking at the orthosteric binding site of the receptor, in order to identify molecules showing favourable interaction profiles. In the second approach, the investigation of a putative allosteric site of TAAR1 was considered, using LY3154207, an allosteric modulator of the dopamine D1 receptor, as the reference compound. Through structural comparison between D1R and TAAR1, followed by molecular docking analyses, analogues potentially able to interact with corresponding allosteric regions were evaluated. Overall, this work applied integrated computational drug design strategies to identify compounds of potential interest for TAAR1 modulation, providing a preliminary basis for future biological evaluation.