Una misura residuale di NPTX2 liquorale identifica l’eterogeneità prognostica nella malattia di Alzheimer prodromica secondo un modello compensatorio

Abstract

Introduzione. Nell’AD l’eterogeneità di traiettoria clinica non è pienamente spiegata da misure di amiloidosi e taupatia, i processi neuropatologici fondamentali. Misure di sinaptopatia si avvicinano alla funzione cognitiva e diverse proteine sinaptiche liquorali si sono associate a misure cliniche lungo la malattia. Tra queste, Neurogranina e Neuropentrassina-2, pur correlate, riflettono rispettivamente danno post-sinaptico e omeostasi di rete. Abbiamo valutato se NPTX2 contenesse un segnale legato alla capacità adattativa di rete in un quadro compensatorio. Metodi. Sono stati inclusi retrospettivamente 104 pazienti con MCI-AD, sottoposti a dosaggio liquorale dei biomarcatori core, di Ng e NPTX2, e a [18F]FDG-PET, e stratificati in LMCI e EMCI in base al tempo di progressione a demenza. Mediante regressione lineare è stata isolata una componente residuale di NPTX2 (Res_NPTX2), indipendente da danno sinaptico, carico patologico e età. Le associazioni con MMSE e tempo di progressione sono state valutate tramite modelli lineari e di sopravvivenza. Risultati. Ng e NPTX2 erano fortemente correlate (ρ=0.67, p<0.001). Res_NPTX2 era più elevato negli EMCI (p=0.0006) e si associava a migliore MMSE BS (p=0.008), minore MMSE (p=0.002) e minor rischio di progressione (HR=0.63, p=0.007). Le curve di Kaplan-Meier differivano tra i terzili di Res_NPTX2, soprattutto nei primi 2 anni (high vs low: HR=0.18, p=0.008), con minor rischio di progressione nel terzile più alto. All’analisi voxel-based della [18F]FDG-PET, l’emisfero sinistro era quello più affetto nei LMCI, NPTX2 era correlata al metabolismo delle regioni parietali posteriori sinistre, mentre Res_NPTX2 a quelle fronto-striatali destre. Conclusioni. La strategia statistica di residualizzazione consente di isolare il segnale di NPTX2 ortogonale al danno sinaptico, associato a resilienza di rete e a una firma metabolica fronto-striatale destra. Esso potrebbe contribuire a spiegare l’eterogeneità clinica nell’AD prodromico.

Introduction. In AD, the heterogeneity of clinical trajectories is not fully explained by measures of amyloidosis and tau pathology, the two core neuropathological processes. Synaptic biomarkers are more closely related to cognitive function, and several CSF synaptic proteins have been associated with clinical measures throughout the disease course. Among these, neurogranin and neuronal pentraxin-2, although correlated, reflect post-synaptic injury and circuit homeostasis, respectively. We tested whether CSF NPTX2 contains a biological signal linked to adaptive network capacity within a compensatory framework. Methods. We retrospectively included 104 MCI-AD patients who underwent CSF assessment of core AD biomarkers, Ng and NPTX2, and [18F]FDG-PET imaging. Patients were stratified into EMCI and LMCI according to time to dementia conversion. Linear regression was used to isolate a residual NPTX2 measure (Res_NPTX2), independent of synaptic injury, pathological burden and age. Associations with MMSE score and time to conversion were assessed using linear and survival models. Results. Ng and NPTX2 were strongly correlated (ρ=0.67, p<0.001). Res_NPTX2 was higher in EMCI (p=0.0006) and was associated with higher baseline MMSE (p=0.008), lower ΔMMSE (p=0.002) and reduced risk of dementia conversion (HR=0.63, p=0.007). Kaplan-Meier curves differed across Res_NPTX2 tertiles, with the greatest separation within two years; the highest tertile showed the lowest progression risk (high vs low: HR=0.18, p=0.008). Voxel-based [18F]FDG-PET analysis showed more marked left-sided hypometabolism in LMCI. NPTX2 correlated with left posterior parietal metabolism, whereas Res_NPTX2 correlated with right frontostriatal regions. Conclusions. The residualization approach isolates an NPTX2-related signal independent of synaptic injury, associated with network resilience and a right frontostriatal metabolic signature. This component may help explain the clinical heterogeneity in early AD.