Identificazione di firme molecolari preesistenti nella programmazione del neurosviluppo associate alla vulnerabilità psichiatrica.

Abstract

Nel quadro del paradigma delle Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) e del modello dell’asse placenta-cervello, alterazioni precoci feto-placentari possono influenzare lo sviluppo fetale e la vulnerabilità neuropsichiatrica. Questo studio retrospettivo caso-controllo ha valutato alterazioni placentari associate a diagnosi neuropsichiatriche, integrando istopatologia e proteomica spaziale pilota. La casistica comprendeva 23 casi e 30 controlli. L’analisi istopatologica ha valutato 29 variabili placentari. La proteomica su 6 campioni FFPE è stata eseguita mediante spettrometria di massa DIA ad alta risoluzione, dopo macrodissezione dei compartimenti fetale, centrale e materno. La maggior parte delle alterazioni placentari mostrava una distribuzione comparabile tra i gruppi; l’ipermaturità villare costituiva l’eccezione, risultando più frequente nella coorte clinica: 11/23 casi (47,8%) contro 1/30 controlli (3,3%), OR = 26,58, IC95% 3,08–229,33, p = 0,0002 e p_FDR = 0,0046. L’associazione restava significativa dopo aggiustamento per età gestazionale, gemellarità, centro ed età del soggetto (OR = 11,44, IC95% 1,04–125,95, p = 0,047), senza maggiore malperfusione vascolare materna. La proteomica spaziale ha evidenziato un core proteomico condiviso e, nel compartimento fetale, variazioni in pathway legati a ipossia, transizione epitelio-mesenchimale, rimodellamento citoscheletrico e vascolo-stromale, e signaling mTORC1. Nel complesso, l’ipermaturità villare può rappresentare un reperto placentare associato alla vulnerabilità neuropsichiatrica. In assenza di associazione con malperfusione vascolare materna, appare coerente con una perturbazione biologica primaria feto-placentare, sostenuta da fattori genetici, epigenetici o molecolari. Pur considerando natura retrospettiva, squilibrio per centro e ridotta numerosità della proteomica, i dati supportano la placenta come tessuto informativo per studiare traiettorie precoci di vulnerabilità neuropsichiatrica.

The Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) paradigm and the placenta-brain axis model suggest that early fetoplacental alterations may influence fetal development and neuropsychiatric vulnerability. This retrospective case-control study assessed placental alterations associated with neuropsychiatric diagnoses, integrating histopathology and pilot spatial proteomics. The cohort included 23 cases and 30 controls. Histopathology considered 29 placental variables. Proteomics was performed on 6 FFPE samples by high-resolution DIA mass spectrometry, after macrodissection of the fetal, central and maternal compartments. Most placental alterations showed a similar distribution between groups. Villous hypermaturity was the main differential finding, being more frequent in the clinical cohort: 11/23 cases (47.8%) versus 1/30 controls (3.3%), OR = 26.58, 95% CI 3.08-229.33, p = 0.0002 and p_FDR = 0.0046. The association remained significant after adjustment for gestational age, twin status, centre and subject age (OR = 11.44, 95% CI 1.04-125.95, p = 0.047), without increased maternal vascular malperfusion. Spatial proteomics showed a shared proteomic core and, in the fetal compartment, variations in pathways related to hypoxia, epithelial-mesenchymal transition, cytoskeletal and vascular-stromal remodelling, and mTORC1 signaling. Villous hypermaturity may represent a placental finding associated with neuropsychiatric vulnerability. In the absence of an association with maternal vascular malperfusion, this finding appears consistent with a primary fetoplacental biological perturbation, supported by genetic, epigenetic or molecular factors. Despite the retrospective design, centre imbalance and limited proteomic sample size, the data support the placenta as an informative tissue for studying early trajectories of neuropsychiatric vulnerability.