Architettura Genetica del Metabolismo Cerebrale nella Malattia di Alzheimer

Abstract

La malattia di Alzheimer (AD) è caratterizzata da un precoce ipometabolismo glucidico regionale visibile alla FDG-PET. I determinanti genetici che sottendono tale distribuzione regionale rimangono però ancora in parte da chiarire. Il presente lavoro si propone in primis di trovare una possibile correlazione spaziale tra espressione genica e modificazioni nel metabolismo del glucosio nelle diverse aree cerebrali; in secondo luogo, di indagare, una volta selezionati i geni con correlazione significativa al pattern FDG-PET di AD, a quale pathway metabolico siano associati ed eventualmente che ruolo abbiano nella patogenesi di AD.

Sono state analizzate le immagini FDG-PET di 86 pazienti affetti da AD nelle fasi iniziali e prodromiche della patologia e di 41 controlli sani. Il valore di SUVr è stato estratto su 116 regioni dell’atlante anatomico AAL3. I profili di espressione genica basale del cervello sano sono stati estratti dall’Allen Human Brain Atlas (AHBA) focalizzando l’analisi su un pannello di geni di rischio noti da studi GWAS. Le correlazioni spaziali tra mappe metaboliche e trascrittomiche sono state validate statisticamente mediante il test di permutazione (spin test) e i geni significativi sono stati sottoposti ad analisi di arricchimento funzionale (Gene Ontology).

Risultati: L’analisi di correlazione spaziale ha identificato 191 geni candidati la cui espressione basale costituzionale è correlata alla topografia del deficit metabolico nell’AD, localizzato prevalentemente a livello delle aree temporo-parietali e del precuneo. Dall’analisi di arricchimento funzionale è emerso che questi geni sono coinvolti in processi biologici quali la regolazione e assemblaggio di complessi macromolecolari, la proteostasi e e, in particolare, nei processi di produzione, metabolismo e clearance della proteina precursore dell’amiloide.

I risultati dimostrano che esiste un’associazione topografica tra i deficit metabolici in vivo e l'architettura trascrittomica cerebrale.

Alzheimer's disease (AD) is characterized by early and stereotypic regional cerebral glucose hypometabolism detectable in vivo via 18F-FDG-PET. However, the underlying transcriptomic and genetic determinants driving the selective anatomical vulnerability of specific cortical networks remain largely unknown. This thesis aims to integrate in vivo molecular neuroimaging data with ex vivo spatial gene expression maps (an imaging transcriptomics approach) to identify the constitutional molecular pathways and core genetic networks associated with regional metabolic vulnerability in AD patients.

Materials and methods: FDG-PET scans from 86 patients with early and prodromic AD and 41 healthy controls (HC) were analyzed. SUVrs were extracted across 116 regions using the AAL3 anatomical atlas. Baseline healthy brain gene expression profiles were retrieved from the Allen Human Brain Atlas (AHBA), focusing on a panel of risk genes identified by recent GWAS studies. Spatial correlations between metabolic and transcriptomic maps were statistically validated using spherical permutation tests (Spin Test), and the significant genes underwent Gene Ontology (GO) functional enrichment analysis.

Results: Spatial correlation analysis identified a core network of 191 candidate genes whose baseline constitutional expression significantly predicted the topography of metabolic deficits in AD, which are predominantly localized within the temporo-parietal associative cortices and the precuneus. GO functional analysis revealed a statistically significant enrichment for biological processes involved in the regulation and assembly of macromolecular complexes, proteostasis, and, specifically, the production, metabolism, and clearance of the amyloid precursor and the amyloid-beta cascade, driven by pivotal loci such as APP, PSEN2, MAPT, CLU, ABCA7, and BIN1.

These findings demonstrate a precise topographical association between in vivo metabolic deficits and brain transcriptomic architecture.