L'impatto delle varianti patogenetiche di BRCA e delle terapie a bersaglio mirato sulla riserva ovarica misurata con i livelli di ormone anti-mülleriano in donne giovani con tumore mammario precoce: analisi di biomarcatori dello studio PREFER

Abstract

Introduzione: La valutazione della tossicità gonadica iatrogena è un pilastro del counseling di oncofertilità per le giovani donne con carcinoma mammario precoce (eBC). L'impatto sulla riserva ovarica causato da varianti patogenetiche germinali di BRCA (gBRCA) e dai nuovi agenti mirati (immunoterapia, inibitori di CDK4/6) rimane parzialmente indefinito. Questo studio analizza le variazioni longitudinali dell'ormone antimulleriano (AMH) all'interno dello studio prospettico nazionale PREFER. Materiali e Metodi: Analisi prospettica di biomarcatori su 194 pazienti in premenopausa (18-45 anni) con eBC candidate a chemioterapia (neo)adiuvante. I livelli di AMH sono stati dosati al basale (T0), durante il trattamento (T1-T2) e nel follow-up (T3 e oltre). Le traiettorie ormonali (log-trasformate) sono state analizzate mediante modelli a effetti misti in relazione a età, stato gBRCA e regime terapeutico. Risultati: L'età mediana alla diagnosi era di 37 anni (≤40: 75.3%). Tutti i regimi terapeutici hanno determinato un drastico e significativo calo dei livelli di AMH durante la chemioterapia (p<0.001). Al T0, le pazienti ≤40 anni hanno mostrato livelli basali di AMH significativamente superiori rispetto alla controparte 41-45 anni (2.32 vs 1.11 µg/L), e quelle gBRCA wild-type maggiore rispetto alle portatrici di mutazione di gBRCA (2.18 vs 1.60 µg/L). Riguardo ai trattamenti, il maggior ripristino dell'AMH nel follow-up è stato osservato nella combinazione chemioterapia + anti-HER2, seguita dalla sola chemioterapia. Al contrario, nelle pazienti trattate con immunoterapia (Pembrolizumab) o inibitori di CDK4/6, il recupero funzionale è risultato minimo o assente. Conclusioni: L'età alla diagnosi e lo stato mutazionale di gBRCA influenzano negativamente la riserva ovarica basale e la cinetica di recupero dopo trattamento oncologico. I dati preliminari suggeriscono un potenziale effetto gonadotossico persistente dei nuovi agenti mirati. I risultati supportano l'adozione di strate

Introduction: Evaluating iatrogenic gonadotoxicity is a crucial aspect of oncofertility counseling for young women diagnosed with early breast cancer (eBC). The impact of germline BRCA (gBRCA) pathogenic variants and novel targeted agents, such as immune checkpoint inhibitors (ICIs) and CDK4/6 inhibitors, on ovarian reserve is yet to be fully determined. This study aims to analyze the longitudinal variations of anti-müllerian hormone (AMH) in patients enrolled in the prospective PREFER trial. Materials and Methods: This prospective biomarker analysis evaluated 194 premenopausal patients (aged 18–45) with eBC candidate to (neo)adjuvant chemotherapy. AMH levels were measured at baseline (T0), during systemic treatment (T1-T2), and during follow-up (T3 and beyond). Hormonal trajectories (log-transformed) were analyzed using mixed-effects models in relation to age, gBRCA status, and therapeutic regimen. Results: Median age at diagnosis was 37 years, with 75.3% of patients aged ≤40. All therapeutic regimens induced a significant drop in AMH levels during chemotherapy (p <0.001). At T0, patients aged ≤40 showed higher baseline AMH levels compared to the 41–45 group (2.32 vs 1.11 µg/L); similarly, gBRCA wild-type patients showed higher baseline levels compared to gBRCA carriers (2.18 vs 1.60 µg/L). Both younger age and gBRCA wild-type status were associated with a significantly higher post-treatment recovery (p <0.001). Among the systemic treatments, the combination of chemotherapy and anti-HER2 agents showed the greatest AMH recovery during follow-up, followed by chemotherapy alone. Conversely, patients treated with regimens including immunotherapy or CDK4/6 inhibitors experienced minimal to absent functional recovery. Conclusions: Age at diagnosis and gBRCA mutational status significantly impact baseline ovarian reserve and its subsequent recovery after cancer treatments. Preliminary data suggest a potential persistent gonadotoxic profile associated with novel targeted a