Livelli plasmatici di fenfluramina nelle encefalopatie epilettiche e dello sviluppo durante trattamento combinato con farmaci anticrisi: studio longitudinale monocentrico

Abstract

Contesto: La fenfluramina (FFA) è una terapia add-on per le encefalopatie epilettiche e dello sviluppo. Abbiamo studiato i determinanti della sua esposizione plasmatica, ancora non del tutto chiari, valutando la dose prescritta e le interazioni con i farmaci anticrisi (ASM) concomitanti. Metodi: Pazienti in terapia con FFA, i cui dati demografici, clinici e terapeutici sono stati seguiti nel tempo, sono stati arruolati presso l'IRCCS IGG. Le concentrazioni plasmatiche basali di FFA e ASM (prelievo mattutino pre-dose) sono state quantificate tramite cromatografia liquida e spettrometria di massa L’analisi statistica è stata effettuata con Jamovi. Risultati: Diciassette pazienti (12,4±7,0 anni) hanno fornito 34 campioni. Diagnosi: sindrome di Dravet (n=9), sindrome di Lennox-Gastaut (n=5), disordine da deficit di CDKL5 (n=2), sindrome di Rett (n=1). La dose media di FFA era 0,357±0,173 mg/kg/die; la concentrazione plasmatica media era 50,4±63,8 μg/L. Non è emersa alcuna associazione significativa tra la dose e la concentrazione di FFA. Gli ASM concomitanti sono risultati i principali determinanti dell'esposizione. Lo stiripentolo (STP) ha mostrato l'effetto maggiore, aumentando i livelli di FFA (p=0,002; modello globale p=0,005) con un incremento medio di 77,1 μg/L (95% CI 30,8–123,5). L'acido valproico (VPA) ha indotto livelli di FFA più elevati (p=0,021; modello p=0,045). La formulazione di cannabidiolo (CBD) ha influenzato significativamente l'esposizione (p=0,022): il CBD altamente purificato ha mostrato i livelli più alti (80,6±54,1 μg/L), quello galenico i più bassi (22,3±12,9 μg/L), inferiori rispetto al non utilizzo di CBD (49,5±76,3 μg/L). Conclusioni: La concentrazione plasmatica di FFA appare guidata prevalentemente dalle interazioni farmaco-farmaco (STP, VPA e formulazione di CBD) più che dalla sola dose prescritta, evidenziando il valore del monitoraggio terapeutico dei farmaci.

Background: Fenfluramine (FFA) is an adjunctive treatment for developmental and epileptic encephalopathies, but factors influencing its plasma concentrations remain poorly understood. We investigated determinants of FFA exposure, focusing on prescribed dose and interactions with concomitant antiseizure medications (ASMs). Methods: Patients receiving adjunctive FFA were enrolled at IRCCS IGG. Basal plasma concentrations of FFA and ASMs were collected before morning drug intake and quantified using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Statistical analyses were performed using Jamovi. Results: Seventeen patients (mean ± SD: 12.4 ± 7.0 years) contributed 34 plasma assessments. Diagnoses included Dravet (n=9), Lennox-Gastaut (n=5), CDKL5 deficiency disorder (n=2), and Rett syndrome (n=1). The mean prescribed FFA dose was 0.357±0.173 mg/kg/day; the mean plasma concentration was 50.4±63.8 μg/L. No significant association was observed between FFA dose and plasma concentration. Concomitant ASMs emerged as major determinants of exposure. Stiripentol (STP) showed the strongest effect, significantly increasing FFA plasma levels (p=0.002; overall model p=0.005); after dose adjustment, STP was associated with a mean increase of 77.1 μg/L (95% CI 30.8–123.5). Valproic acid (VPA) was associated with higher FFA levels after controlling for dose (p=0.021; overall model p=0.045). Cannabidiol (CBD) formulation significantly influenced exposure (p=0.022): highly purified CBD led to the highest mean FFA concentration (80.6±54.1 μg/L), while galenic CBD showed the lowest (22.3±12.9 μg/L), which was lower than that with no CBD (49.5±76.3 μg/L). Conclusions: FFA plasma exposure is driven predominantly by drug-drug interactions (STP, VPA, and CBD formulations) rather than by the prescribed dose alone, highlighting the value of therapeutic drug monitoring.