Ruolo delle co-mutazioni nella definizione prognostica della Leucemia Mieloide Acuta NPM1-mutata trattata con schema terapeutico FLAI

Abstract

La Leucemia Mieloide Acuta (LMA o LAM) è una neoplasia ematologica caratterizzata da alterazioni genetiche che provocano un blocco della maturazione cellulare e una conseguente proliferazione incontrollata dei blasti midollari. Le recenti classificazioni (ICC 2022, WHO-HAEM5) mettono in risalto il ruolo delle mutazioni genetiche nella stratificazione prognostica della malattia, con specifica rilevanza per la mutazione di NPM1, storicamente associata a prognosi favorevole in assenza di mutazioni concomitanti ad alto rischio. Il presente studio analizza una coorte di 78 pazienti di età inferiore o uguale a 65 anni con diagnosi di LMA NPM1-mutata, trattati con regime intensificato FLAI presso la U.O. Clinica Ematologica dell'IRCCS AOM Policlinico San Martino di Genova, nel periodo 2004-2026. I risultati mostrano che l'impiego del regime FLAI si associa a un alto tasso di sopravvivenza globale e a una riduzione del rischio di recidiva, anche in presenza della co-mutazione FLT3-ITD, considerata prognosticamente sfavorevole. La malattia minima residua molecolare si dimostra un parametro rilevante dal punto di vista prognostico, con un impatto significativo sulla sopravvivenza. L'analisi molecolare mediante Next Generation Sequencing (NGS), condotta in un sottogruppo di 30 pazienti, non ha evidenziato un impatto prognostico negativo di singole co-mutazioni associate. Dall'indagine emerge un significativo aumento del rischio di recidiva nei pazienti con triplice mutazione NPM1-FLT3-ITD-DNMT3A, i quali, tuttavia, mostrano una buona sopravvivenza (60% circa a 36 mesi), ascrivibile all'efficacia delle terapie di salvataggio comprendenti i nuovi agenti farmacologici mirati. Tale risultato può contribuire a definire l'indicazione trapiantologica in questa sottopopolazione. I dati emersi sottolineano l'importanza dell'analisi genetica NGS nella definizione della prognosi e nella personalizzazione della terapia dei pazienti con LMA sottoposti a trattamenti intensivi.

Acute Myeloid Leukemia (AML) is a hematologic malignancy characterized by genetic alterations that lead to a block in cellular differentiation and the consequent uncontrolled proliferation of bone marrow blasts. Recent classifications (ICC 2022, WHO-HAEM5) have highlighted the role of genetic mutations in the prognostic stratification of the disease, with particular emphasis on NPM1 mutations, which have historically been associated with a favorable prognosis in the absence of concomitant high-risk mutations. The present study analyzes a cohort of 78 patients aged 65 years old or younger diagnosed with NPM1-mutated AML, who were treated with the intensified FLAI regimen at the Hematology Unit of IRCCS AOM Policlinico San Martino, Genoa, Italy, between 2004 and 2026. The results show that the use of the FLAI regimen is associated with a high overall survival rate and a reduced risk of relapse, even in the presence of the FLT3-ITD co-mutation, which is generally considered to confer an unfavorable prognosis. Molecular measurable residual disease proved to be a relevant prognostic parameter, with a significant impact on survival. Molecular analysis by Next Generation Sequencing (NGS), performed in a subgroup of 30 patients, did not reveal a negative prognostic impact of individual associated co-mutations. However, the study identified a significantly increased risk of relapse among patients harboring the NPM1-FLT3-ITD-DNMT3A triple mutation. Despite this, these patients exhibited favorable survival outcomes (approximately 60% at 36 months), likely attributable to the efficacy of salvage therapies incorporating novel targeted agents. This result may help refine indications for hematopoietic stem cell transplantation in this specific subgroup. These findings underscore the importance of NGS-based genetic analysis for prognostic assessment and for the personalization of treatment strategies in AML patients undergoing intensive therapy.