Sintesi di derivati 9-(2-(4-bromofenil)-2-cloroetil)purinici come potenziali inibitori di Bcr-Abl T315I per la terapia della leucemia mieloide cronica

Abstract

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla presenza dell’oncogene di fusione BCR-ABL, che codifica per una tirosin-chinasi costitutivamente attiva responsabile della proliferazione incontrollata delle cellule emopoietiche. L’introduzione degli inibitori delle tirosin-chinasi (TKIs) ha significativamente migliorato la prognosi della malattia; tuttavia, l’insorgenza di resistenze, in particolare associate alla mutazione T315I nel dominio catalitico di Abl, rappresenta ancora oggi una rilevante criticità terapeutica. Il presente lavoro di tesi si inserisce in un progetto di ricerca volto alla sintesi di nuovi derivati purinici 6,9-disostituiti come potenziali inibitori della forma mutata BCR-ABL T315I. La sintesi dei derivati purinici è stata realizzata mediante un approccio multi-steps. Parallelamente, è stato condotto uno studio di docking molecolare utilizzando la struttura cristallografica di Abl complessata con l’inibitore AP24283 (PDB 3kf4), al fine di investigare il possibile binding mode dei nuovi analoghi. Tra i composti sintetizzati, il derivato 1f ha mostrato il profilo più promettente in termini di adattamento strutturale nel sito attivo. I saggi enzimatici nei confronti di Abl wild-type e della forma mutata T315I sono attualmente in corso. I dati ottenuti forniscono indicazioni preliminari utili per l’ottimizzazione strutturale di nuovi potenziali inibitori mirati al superamento dei meccanismi di resistenza nella LMC.

Chronic myeloid leukemia (CML) is a hematological malignancy characterized by the presence of the BCR-ABL fusion oncogene, which encodes a constitutively active tyrosine kinase responsible for uncontrolled proliferation of hematopoietic cells. The introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) has dramatically improved disease prognosis; however, the emergence of resistance, particularly associated with the T315I gatekeeper mutation within the Abl catalytic domain, remains a major therapeutic challenge. The present work is part of a research project aimed at the synthesis of novel 6,9-disubstituted purine derivatives as potential inhibitors of the mutated BCR-ABL T315I form. The purine derivatives were obtained through a multi-step synthetic strategy. In parallel, molecular docking studies were performed using the crystal structure of Abl complexed with the dual inhibitor AP24283 (PDB 3kf4) to investigate the potential binding mode of the newly synthesized analogues. Among the synthesized compounds, derivative 1f showed the most promising structural fitting within the catalytic pocket. Enzymatic assays against Abl wild-type and the T315I mutant are currently ongoing. The preliminary structural insights obtained in this study provide a rational basis for further optimization of purine-based inhibitors aimed at overcoming resistance mechanisms in CML therapy.