Decifrare la tossicità immunomediata: firme di espressione genica nel sangue periferico in pazienti affetti da melanoma trattati con anti-PD-1

Abstract

Introduzione: Gli anti–PD-1 hanno trasformato gli esiti del melanoma, aumentando la lungo-sopravvivenza. Gli eventi avversi immuno-correlati (irAEs) restano una fonte di morbidità. Il sesso biologico è un plausibile modificatore della suscettibilità agli irAEs (dimorfismo immunitario, composizione corporea e farmacocinetica e dinamica). Abbiamo valutato i pattern di irAEs associati al sesso ed esplorato se i profili trascrittomici basali su sangue possano stratificare il rischio di irAEs nel setting adiuvante e metastatico. Metodi: Analisi retrospettiva di adulti con melanoma cutaneo trattati con anti-PD-1 presso IRCCS Fondazione “G. Pascale” (04/2016-07/2020) in adiuvante (AT) o prima linea metastatica (FLT). Gli irAEs sono stati rilevati dai registri clinici. Il profiling trascrittomico basale su sangue periferico è stato eseguito utilizzando il pannello NanoString nCounter PanCancer IO 360. Le firme di espressione genica sono state derivate con validazione interna e valutate per l’associazione con il tempo alla tossicità e con endpoint di sopravvivenza (Cox). Risultati: Tra 161 pazienti (AT n=75; FLT n=86), 73 erano donne (45,3%) e 88 uomini (54,7%). Le donne hanno presentato più artralgia (35,6% vs 19,3%; p=0,03) e nausea (24,7% vs 5,7%; p<0,01). In AT, una firma a 5 geni (IL2RG, ICOS, CD40LG, BCL2, ALDOC) è risultata associata a un’insorgenza più tardiva dell’artralgia (HR 0,279; IC 95% 0,115–0,677). In FLT, una firma distinta (WNT10A, VCAN, LTB, CXCL5, ALDOC) è risultata associata alla sopravvivenza libera da progressione (HR 0,610; IC 95% 0,376–0,988). Conclusione: Nel melanoma trattato con anti–PD-1 si osservano differenze sesso-associate negli irAEs. Firme trascrittomiche su sangue, riflettendo stati immunitari legati al sesso, possono supportare una stratificazione precoce del rischio e orientare un monitoraggio personalizzato. Sono necessari una validazione esterna e un’integrazione prospettica con una raccolta standardizzata della tossicità.

Background: Anti-PD-1 therapy has transformed melanoma outcomes, yielding durable disease control. As survivorship increases, immune-related adverse events (irAEs) remain a source of morbidity. Biological sex is a plausible determinant of irAE susceptibility through immune dimorphism and sex-related differences in body composition and drug disposition. We evaluated sex-associated patterns of irAEs in anti-PD-1 treated melanoma patients and explored whether baseline whole-blood gene expression profiles can identify toxicity risk in the adjuvant and metastatic settings. Methods: We retrospectively analyzed adult patients with cutaneous melanoma treated with anti-PD-1 at IRCCS Fondazione “G. Pascale” from April 2016 to July 2020 in the adjuvant (AT) or first-line metastatic setting (FLT). The irAEs were captured from clinical records. Baseline peripheral blood transcriptomic profiling was performed using the NanoString nCounter PanCancer IO 360 panel. Gene-expression signatures were derived with internal validation and evaluated for associations with time-to-toxicity and survival endpoints using Cox models. Results: Among 161 patients (AT n=75; FLT n=86), 73 were female (45.3%) and 88 male (54.7%). Females experienced higher rates of arthralgia (35.6% vs 19.3%; p=0.03) and nausea (24.7% vs 5.7%; p<0.01). In AT, the 5-gene signature (IL2RG, ICOS, CD40LG, BCL2, ALDOC) was associated with delayed arthralgia onset (HR 0.279, 95% CI 0.115–0.677). In FLT, a distinct 5-gene signature (WNT10A, VCAN, LTB, CXCL5, ALDOC) was associated with progression-free survival (HR 0.610, 95% CI 0.376-0.988). Conclusions: Sex-associated differences in irAEs were observed in anti-PD-1-treated melanoma. Blood transcriptomic signatures reflecting sex-linked immune states may support early risk stratification for toxicity and inform personalized toxicity surveillance. External validation and prospective integration with standardized toxicity capture and patient-reported outcomes are warranted.