Ruolo delle piastrine nella resistenza all'immunoterapia in pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule in stadio metastatico.

Abstract

Negli ultimi anni gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) hanno modificato in modo significativo la gestione del NSCLC in stadio avanzato. Tuttavia, la comparsa di resistenza resta una delle principali sfide cliniche, rendendo necessario identificare biomarcatori dinamici capaci di monitorare l’evoluzione della malattia. In questo ambito, le piastrine stanno emergendo come promettenti marker circolanti che possono riflettere lo stato del microambiente tumorale. In particolare, le Tumor-Educated Platelet hanno dimostrato di acquisire informazioni molecolari dal tumore, sebbene ad oggi non esistano studi che ne abbiano valutato sistematicamente il ruolo nella resistenza agli ICI. Alla luce di queste premesse, l’obiettivo principale di questo studio è stato quello di caratterizzare il profilo di espressione genica piastrinica per identificare marker associati alla resistenza agli ICI. L’analisi, condotta su 50 pazienti, ha identificato una signature di 52 geni significativamente up-regolati alla progressione tra cui LAMP1, un promotore della resistenza ai farmaci, e CD96 e HLA-G, marcatori immunosoppressivi che potrebbero rappresentare potenziali bersagli terapeutici. Per confermare ulteriormente il ruolo delle piastrine nella resistenza farmacologica, è stato messo a punto un modello di co-coltura tra piastrine e cellule di tumore al polmone. Poiché l’EDTA induceva un’elevata attivazione piastrinica, è stato selezionato il sodio citrato come anticoagulante, infatti le piastrine isolate hanno mantenuto bassi livelli di attivazione anche dopo congelamento, consentendo di sviluppare co-colture stabili e prive di citotossicità aspecifica. Nel complesso, questo studio dimostra che le piastrine rappresentano una piattaforma biologica promettente per lo studio della progressione del NSCLC e dei meccanismi di resistenza agli ICI, ponendo le basi per il loro impiego come biomarcatori dinamici e come strumento per identificare nuovi potenziali target terapeutici.

In recent years, immune checkpoint inhibitors (ICIs) have significantly changed the management of advanced NSCLC. However, the emergence of resistance remains a major clinical challenge, making it necessary to identify dynamic biomarkers capable of monitoring disease progression. In this context, platelets are emerging as promising circulating markers that can reflect the status of the tumour microenvironment. Tumour-Educated Platelets have been shown to acquire molecular information from the tumour, but to date, no studies have systematically evaluated their role in ICI resistance. In light of these premises, the main objective of this study was to characterise the platelet gene expression profile to identify markers associated with ICI resistance. The analysis, conducted on 50 patients, identified a signature of 52 genes significantly up-regulated at progression, including LAMP1, a drug resistance driver and inhibitor immune markers such as CD96, and HLA-G which may represent potential therapeutic targets. To further confirm the role of platelets in drug resistance, a co-culture model between platelets and lung cancer cells was established. Since EDTA induced high platelet activation, sodium citrate was selected as the most suitable anticoagulant; indeed, the isolated platelets maintained low levels of activation even after freezing, allowing the development of stable co-cultures free of non-specific cytotoxicity. Overall, this study demonstrates that platelets represent a promising biological platform for studying NSCLC progression and ICI resistance mechanisms, laying the foundation for their use as dynamic biomarkers and as a tool for identifying new potential therapeutic targets.