Le risposte cliniche dei pazienti affetti da fibrosi cistica ai modulatori di CFTR sono associate all’espressione plasmatica di MMP-9

Abstract

Riassunto Nonostante la terapia Trikafta®, combinazione dei modulatori Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, rappresenti il più recente trattamento sviluppato per la maggior parte dei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), non tutti i soggetti idonei per questa terapia rispondono in modo soddisfacente. Per questo motivo è necessario approfondire lo studio a livello molecolare al fine di comprendere e possibilmente migliorare le risposte individuali. Nel presente lavoro sono stati raccolti i PBMCs e il plasma da 5 pazienti FC, prima e dopo 5 e 10 mesi di terapia con Trikafta®, e da 2 soggetti sani. Inizialmente è stata misurata l’espressione intracellulare e plasmatica di MMP-9 che è risultata molto elevata nei campioni dei pazienti FC rispetto a quelli dei soggetti non FC. In seguito è stato analizzato l’andamento dell’espressione di MMP-9 nei pazienti sottoposti a terapia, in relazione all’attività del canale CFTR e alcuni parametri clinici. I dati raccolti indicano una down-regolazione nell’espressione della metalloproteasi nei pazienti in cui veniva recuperata la funzionalità del canale CFTR e migliorava il quadro clinico dopo l’inizio della terapia. Al contrario, nei pazienti che non presentavano un miglioramento negli stessi parametri analizzati dopo la terapia, i livelli di espressione risultano pressoché invariati. E’ stato infine dimostrato che l’espressione di MMP-9 sia sotto il controllo della via di segnalazione intracellulare di NF-kB e ERK 1/2. I risultati ottenuti suggeriscono che la modulazione dell’espressione di MMP-9 può essere considerata un buon biomarcatore della risposta positiva alla terapia con Trikafta®.

Although Trikafta® therapy, a combination of the CFTR modulators Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, represents the most recent therapeutic option developed for the majority of patients with cystic fibrosis (CF), not all individuals eligible for this therapy respond satisfactorily. For this reason, further molecular investigation is required in order to understand and possibly improve individual responses. In this study, PBMCs and plasma samples were collected from five CF patients before and after five and ten months of Trikafta® therapy, as well as from two healthy controls. Firstly, intracellular and plasma levels of MMP-9 expression were quantified and found to be markedly elevated in CF patient samples compared to those from non-CF subjects. The trend in MMP-9 expression in patients undergoing therapy was then analysed in relation to CFTR channel activity and some clinical parameters. The data collected indicate a downregulation of MMP-9 expression in patients who exhibited restoration of CFTR channel function and concomitant improvement in clinical status following initiation of therapy. Conversely, in patients who did not show improvement in the same parameters analysed after therapy, MMP-9 expression levels remained unchanged. Finally, it was demonstrated that MMP-9 expression is regulated by the intracellular signalling pathways of NF-kB and ERK 1/2. The results obtained suggest that modulation of MMP-9 expression may be regarded as a valuable biomarker of response to Trikafta® therapy.