I neuroni AgRP e la regolazione noradrenergica dell'ematopoiesi nel midollo osseo in un modello sperimentale di Encefalomielite autoimmune

Abstract

La maturazione delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) nel midollo osseo (BM) avviene all’interno di nicchie stromali innervate da fibre noradrenergiche simpatiche, ma i circuiti centrali che regolano questa attività restano poco definiti. La trasmissione simpatica al BM origina dal nucleo paraventricolare (PVH), che è direttamente inibito da connessioni GABAergiche provenienti dai neuroni del peptide correlato ad Agouti (AgRP) nell’ipotalamo arcuato. Oltre al bilancio energetico e al comportamento alimentare, i neuroni AgRP modulano la maturazione dei linfociti T nel timo e i livelli di norepinefrina (NE) nel BM, implicandoli quindi nel controllo immunitario.

Utilizzando topi AgRP-TRPV1 per attivare chemogeneticamente i neuroni AgRP, mostriamo che la loro attivazione selettiva in condizioni fisiologiche riduce la NE nel BM e attenua la mielopoiesi, collegando l’attività ipotalamica alla produzione di HSPC. Gli effetti dell’attività dei neuroni AgRP sul BM richiedono i recettori β3-adrenergici (β3-AR), coerentemente con il loro ruolo noto nella regolazione ematopoietica.

Nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), i neuroni AgRP risultano iperattivi ma incapaci di inibire il PVH, portando probabilmente a un eccessivo flusso simpatico. In effetti, la NE nel BM aumenta nell’EAE, associandosi all’espansione delle HSPC e a una differenziazione orientata verso le linee mieloidi. Il blocco dei β3-AR normalizza la frequenza delle HSPC e ripristina i programmi trascrizionali essenziali per l’omeostasi delle cellule staminali ematopoietiche precoci.

Nel complesso, i nostri risultati rivelano un ruolo dei neuroni AgRP nel controllo centrale dell’ematopoiesi e mettono in evidenza come la loro disfunzione nell’EAE possa determinare un’alterata trasmissione noradrenergica nel BM e un peggioramento della malattia, offrendo ulteriori spunti sulla regolazione delle interazioni neuro-immuni.

Maturation of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in the bone marrow (BM) takes place within stromal niches innervated by sympathetic noradrenergic fibers, yet the central circuits regulating this activity remain poorly defined. Sympathetic transmission to the BM originates from the paraventricular nucleus (PVH), which is directly inhibited by GABAergic inputs from Agouti-related peptide (AgRP) neurons in the arcuate nucleus. Beyond their role in energy balance and feeding behavior, AgRP neurons modulate thymic T-cell maturation and bone marrow norepinephrine (NE) levels, implicating them in immune regulation.

Using AgRP-TRPV1 mice to chemogenetically activate AgRP neurons, we demonstrate that selective activation under physiological conditions reduces BM NE and suppresses myelopoiesis, thereby linking hypothalamic activity to HSPC output. The effects of AgRP neuron activity on BM require β3-adrenergic receptors (β3-ARs), consistent with their established role in hematopoietic regulation.

In experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), AgRP neurons are hyperactive but fail to inhibit PVH, likely leading to excessive sympathetic outflow. Indeed, BM NE increases in EAE, accompanied by HSPC expansion and skewed differentiation toward myeloid lineages. β3-AR blockade normalizes HSPC frequency and restores transcriptional programs essential for early HSC homeostasis.

Overall, our findings uncover a role for AgRP neurons in the central regulation of hematopoiesis and highlight how their dysfunction in EAE may drive altered noradrenergic transmission in the BM and aggravation of disease, providing further insight into the regulation of neuro-immune interactions.