Sviluppo di derivati azaspiro ad attività antiprotozoaria

Abstract

Tra le numerose cause delle Malattie Tropicali Neglette (NTD), che provocano conseguenze devastanti a livello sanitario, sociale ed economico, i parassiti protozoari rappresentano una delle manifestazioni più emblematiche, essendo responsabili di molte malattie note, come la Leishmaniosi, la Malattia di Chagas e la Tripanosomiasi Africana Umana (HAT). Attualmente sono disponibili solo sei farmaci per il trattamento della HAT ma, oltre alla crescente resistenza, ciascuno di essi presenta diverse limitazioni in termini di sicurezza, efficacia e via di somministrazione. Colpire il metabolismo dei folati si è dimostrata una strategia efficace contro le infezioni batteriche e la malaria, spingendo il gruppo di ricerca a sviluppare nuovi farmaci contro T. brucei seguendo questo approccio. Il pathway dei folati nei parassiti si basa sull'attività di due enzimi, ovvero la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la pterina reduttasi (PTR1). Grazie alla capacità del cicloguanile di inibire entrambi gli enzimi, è stata sviluppata una libreria di composti azaspiro basata sullo scaffold dell’amino diidrotriazina, con l’obiettivo di ridurne la forte basicità e aumentarne la lipofilia.

Among the many causes of Neglected Tropical Diseases (NTD) which cause devastating health, social and economic consequences, protozoan parasites are one of the most emblematic representations, being responsible of many renowned diseases, such as Leishmaniasis, Chagas Disease and Human African Trypanosomiasis (HAT). Currently only six drugs are available for the treatment of HAT, but, on top of the ever-rising resistance, each one of them has several limitations in terms of safety, efficacy and route of administration. Targeting folate metabolism has been proved as a successful approach against bacterial infections and malaria, prompting the research group to develop new drugs against T.brucei following this school of thoughts. The folate pathway for parasites relies on the work of two enzymes, namely dihydrofolate reductase (DHFR) and pterine reductase (PTR1). Due to the ability of cycloguanil to inhibit both enzymes, a library of azaspiro compounds was developed based on its amino dihydrotriazine scaffold in order to lower its strong basicity and increase lipophilicity.