Disegno e sintesi di inibitori di GSK-3beta come potenziali agenti terapeutici

Abstract

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica, autoimmune e neurodegenerativa che colpisce il sistema nervoso centrale, causando demielinizzazione, formazione di placche sclerotiche ed un'ampia gamma di sintomi neurologici. Le attuali terapie si basano su farmaci modificanti la malattia (DMTs) e trattamenti sintomatici, che rallentano la progressione della malattia senza però agire sulle cause primarie. Da qui nasce la necessità di identificare nuovi agenti terapeutici mirati ai meccanismi patogenetici della SM. In questo contesto si inserisce il mio progetto di Tesi, che fa parte di un più ampio programma di ricerca volto all’individuazione di composti capaci di inibire specifici target coinvolti nella patologia. In particolare, il mio lavoro si è focalizzato sull’enzima Glicogeno Sintasi Chinasi 3 beta (GSK-3β), una serina/treonina chinasi implicata in processi cellulari quali infiammazione, apoptosi e differenziamento cellulare. A partire da un’attività di Virtual Screening condotta presso l’Università degli Studi di Urbino (Prof. G. Bottegoni), è stato selezionato un composto hit (1) contenente un biciclo pirrolo-pirazinico sostituito. L’obiettivo della Tesi è stato modificare questo scaffold per migliorarne l’attività inibitoria nei confronti di GSK-3β. Sono stati progettati, sintetizzati e testati diversi analoghi, esplorando la sostituzione del biciclo con sistemi più lineari. Tra questi, il composto 29b, caratterizzato da un sistema piridin-amidico sostituito, ha mostrato promettenti risultati come inibitore di GSK-3β, rappresentando un potenziale punto di partenza per lo sviluppo di nuovi candidati terapeutici per la SM.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, autoimmune, and neurodegenerative disease that affects the central nervous system, leading to demyelination, the formation of sclerotic plaques, and a wide range of neurological symptoms. Current therapies rely on disease-modifying treatments (DMTs) and symptomatic interventions, which can slow disease progression but do not address its underlying causes. This highlights the urgent need to develop new therapeutic agents that target the pathogenic mechanisms of MS more effectively. My Master’s Thesis is part of a broader research project aimed at identifying compounds capable of inhibiting two key biological targets directly involved in MS pathogenesis. Specifically, my work focused on glycogen synthase kinase 3 beta (GSK-3β), a serine/threonine kinase implicated in several cellular processes, including inflammation, apoptosis, and cell differentiation. Following a virtual screening campaign conducted at the University of Urbino (Prof. G. Bottegoni), a hit compound (1) containing a substituted pyrrolo-pyrazine core was identified as a potential GSK-3β inhibitor. The aim of this thesis was to modify this bicyclic scaffold to enhance its inhibitory activity. Several analogues were designed, synthesized, and tested, exploring the replacement of the bicyclic system with more linear structures. Among them, compound 29b—featuring a substituted pyridine-amide moiety—emerged as a promising GSK-3β inhibitor, representing a potential lead for the development of new therapeutic candidates for MS.