Sintesi di derivati [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidinici come potenziali inibitori di Src nel trattamento del glioblastoma

Abstract

Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore cerebrale primario più aggressivo e letale, contraddistinto da un’elevata eterogeneità molecolare, rapido tasso proliferativo e forte resistenza ai trattamenti convenzionali. Un elemento chiave del GBM è l’attivazione anomala di particolari proteine chiamate tirosina chinasi non recettoriali (NRTKs) come la proteina Src. Quest’ultima regola molte funzioni vitali per il tumore, come la sopravvivenza, la proliferazione, la migrazione e la formazione di nuovi vasi sanguigni. Inoltre, contribuisce anche a mantenere uno stato infiammatorio ed a cambiare il metabolismo delle cellule tumorali, alimentando ulteriormente la crescita del tumore. In questo contesto, il presente lavoro si è focalizzato sulla sintesi di nuovi potenziali inibitori di Src a struttura [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidinici. Le triazolo-pirimidine rappresentano una classe eterociclica promettente già nota per le sue proprietà antitumorali e la capacità di inibire diverse protein chinasi. I nuovi composti sono stati sintetizzati come analoghi di composti pirazolo-pirimidinici in-house dotati di una promettente attività inibitoria nei confronti di Src e/o Abl e di attività antiproliferativa nei confronti di diversi modelli tumorali umani. Il test enzimatico per valutare l’attività inibitoria nei confronti di Src è attualmente in corso. Una volta completato lo screening enzimatico i composti più promettenti verranno sottoposti a test cellulari in vitro su linee tumorali umane di GBM. L’obiettivo finale è l’identificazione di nuove molecole per future strategie terapeutiche mirate contro il GBM.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive and lethal primary brain tumor, characterized by high molecular heterogeneity, rapid proliferation, and strong resistance to conventional treatments. A key feature of GBM is the abnormal activation of specific proteins known as non-receptor tyrosine kinases (NRTKs), including the Src protein. Src regulates several critical tumor-related processes, such as survival, proliferation, migration, and angiogenesis. Moreover, it contributes to sustaining a pro-inflammatory environment and alters tumor cell metabolism, further promoting tumor growth. In this context, the present work focused on the synthesis of new potential Src inhibitors based on a [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine scaffold. Triazolo-pyrimidines are a promising class of heterocyclic compounds already known for their anticancer properties and ability to inhibit various protein kinases. The new compounds were synthesized as analogs of in house developed pyrazolo-pyrimidine derivatives, which had shown promising inhibitory activity against Src and/or Abl, along with antiproliferative effects on various human cancer cell lines. Enzymatic assays to evaluate Src inhibition are currently ongoing. Once the screening is completed, the most promising compounds will be tested in vitro on human GBM cell lines. The ultimate goal is to identify new molecules for future targeted therapeutic strategies against GBM.