Sintesi di derivati purinici 6,9-disostituiti come potenziali inibitori di Src e/o Abl nel trattamento del cancro

Abstract

Le protein chinasi, rappresentando una delle classi enzimatiche di maggior rilievo nella regolazione dei processi cellulari, sono annoverate tra i target farmacologici più studiati del XXI secolo. Una loro deregolazione è di frequente associata all’insorgenza e alla progressione di numerose forme tumorali. Pertanto, la ricerca scientifica si è focalizzata sullo sviluppo di loro inibitori sempre più selettivi e potenti. Sono attualmente disponibili in terapia inibitori chinasici, che seppur hanno apportato notevoli benefici ai pazienti, presentano ancora diversi limiti come la comparsa di effetti collaterali indesiderati, profili farmacocinetici non ottimali e sviluppo di resistenza. È quindi fondamentale progettare nuovi composti in grado di ampliare le attuali classi di inibitori esistenti o che mirino ad inibire chinasi ancora inesplorate. Partendo dai promettenti risultati ottenuti con una precedente libreria in-house, composta da derivati a scaffold pirazolo[3,4-d]pirimidinico dotati di una notevole attività inibitoria nei confronti delle tirosin-chinasi Src e/o Abl, durante il mio progetto di tesi mi sono focalizzata sulla sintesi di nuovi analoghi purinici 6,9-disostituiti come nuovi potenziali inibitori delle tirosin-chinasi precedentemente citate. I saggi di inibizione nei confronti di Src e Abl sono attualmente in corso. Successivamente i composti più promettenti verranno testati su linee cellulari tumorali umane in cui risultano sovraespresse Src e/o Abl. Inoltre, i derivati più interessanti come inibitori di Abl-wt verranno testati per valutare l’eventuale attività inibitoria nei confronti della forma mutata AblT315I.

Protein kinases play a key role in regulating essential cellular functions and are counted among the most studied pharmacological targets of XXI century. Their aberrant activity is frequently associated with tumour genesis and progression; therefore, a lot of emphasis is placed on them for new therapies. Current kinase inhibitors have improved the outcomes of treatment but the side effects, poor pharmacokinetics, and drug resistance are nowadays quite a challenge. This highlights the requirement for new compounds that can increase the existing classes of inhibitors or target kinases which are unexplored. In this context, the research group in which I carried out my thesis focused on designing and synthesizing new 6,9-disubstituted purine derivatives as potential Src and/or Abl inhibitors. These compounds were inspired by a previous in-house library of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds which have showed a strong kinase inhibitory activity. Initial biochemical tests on Src and Abl are ongoing. Subsequently, the most promising compounds will be tested on human tumour cell lines in which Src and/or Abl are overexpressed. Furthermore, the most interesting compounds as Abl-wt inhibitors will be tested to evaluate their possible inhibitory activity against the mutated form AblT315I.