MALATTIA DI ALZHEIMER:FISIOPATOLOGIA,DIAGNOSI E TERAPIE FARMACOLOGICHE

Abstract

La Malattia di Alzheimer (MA) è la forma più comune di demenza, colpendo milioni di persone in tutto il mondo. Questa tesi ne approfondisce la fisiopatologia, la diagnosi e le attuali opzioni terapeutiche. Dal punto di vista patogenetico, la MA è caratterizzata da un aumento dei livelli extracellulari di oligomeri solubili del peptide β-amiloide che, aggregandosi ulteriormente, portano alla formazione di placche insolubili, e da grovigli neurofibrillari intracellulari di proteina tau iperfosforilata. Accanto a questi processi, giocano un ruolo centrale anche i fenomeni di neuroinfiammazione, lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, le alterazioni vascolari e le disfunzioni sinaptiche. Particolare attenzione è dedicata alle alterazioni genetiche, con focus su geni come APP, PSEN1/2, APOE, TREM2, SORL1 e ABCA7 che sono causa delle forme familiari della patologia ma anche importanti fattori di rischio che predispongono l’individuo allo sviluppo delle forme sporadiche. Sul piano diagnostico, si analizzano i test neuropsicologici (MMSE, ADAS-Cog, CDR-SB, MoCA), i biomarcatori nel liquor e nel plasma, e le moderne tecniche di neuroimaging (MRI, PET, SPECT), nonché il nuovo schema di stadiazione clinica e biologica proposto nel 2024 dall’Alzheimer’s Association Workgroup. In ambito terapeutico, si illustrano i farmaci sintomatici tradizionali (inibitori dell’acetilcolinesterasi e memantina) e le più recenti terapie modificanti la malattia, tra cui gli anticorpi monoclonali anti-Aβ (aducanumab, lecanemab, donanemab). Sebbene questi ultimi abbiano mostrato un effetto di rallentamento del declino cognitivo nelle sperimentazioni cliniche, i benefici appaiono modesti e accompagnati da eventi avversi rilevanti, sollevando dubbi sull’efficacia di tali trattamenti nel mondo reale, sul loro rapporto rischio-beneficio e, dati i loro costi e quelli delle analisi cui vanno sottoposti i pazienti prima e durante la terapia, sulla loro sostenibilità economica.

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia, affecting millions of individuals worldwide. This thesis explores its pathophysiology, the diagnostic approaches, and the current therapeutic strategies. From a pathogenetic perspective, AD is characterized by the extracellular accumulation of soluble β-amyloid oligomers that then form the insoluble plaques and by intracellular neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein. Additional pathological mechanisms, including neuroinflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, vascular impairment, and synaptic loss, also play crucial roles in the disease manifestation and progression. Emphasis is placed on genetic alterations, with a focus on genes, such as APP, PSEN1/2, APOE, TREM2, SORL1 and ABCA7, which cause the familial forms of the disease but are also important risk factors predisposing the individual to the development of the more prevalent sporadic forms. At the diagnostic level, the thesis reviews the neuropsychological tests (MMSE, ADAS- Cog, CDR-SB, MoCA), the cerebrospinal fluid and plasma biomarkers, and the advanced neuroimaging techniques (MRI, PET, SPECT), along with the 2024 updated staging criteria proposed by the Alzheimer’s Association Workgroup. Regarding the therapies, both symptomatic treatments (acetylcholinesterase inhibitors and memantine) and disease- modifying strategies are discussed. Among the latter, monoclonal antibodies targeting β- amyloid (aducanumab, lecanemab, donanemab) have shown a modest effect in slowing

cognitive decline in clinical trials. Moreover, these limited beneficial effects are accompanied by significant adverse events, raising concerns about the efficacy of these treatments in the real world, their risk-benefit ratio and, given their costs and those of the analyses to which patients must undergo before and during therapy, about their economic sustainability.