Dapagliflozin migliora l’indice di rigidità arteriosa ambulatoriale indipendentemente dall'effetto natriuretico e riduce l’espressione dei marcatori di danno tubulointerstiziale, infiammazione e senescenza nelle cellule tubulari renali: risultati dallo studio randomizzato GLUcose Transport and Renal PROtection (GLUTREPRO)

Abstract

INTRODUZIONE I trial clinici hanno dimostrato l’efficacia degli inibitori del co-trasporto sodio-glucosio (SGLT2i) sul rallentamento della progressione renale nei pazienti con affetti da malattia renale cronica (CKD). I meccanismi molecolari coinvolti nell’effetto nefroprotettivo non siano ancora completamente chiari. SCOPO Valutare l’effetto del dapagliflozin sulle modifiche delcomportamento pressorio tramite monitoraggio ambulatoriale della pressione delle 24 ore (ABPM) e sulle modifiche dell’espressione genica e proteica di marcatori infiammatori, fibrotici e di senescenza nelle cellule tubulari di pazienti con CKD albuminurica. METODI 32 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg/die o placebo per 6 mesi (fase randomizzata), seguiti da 12 mesi di trattamento (fase open-label). Ogni 6 mesi sono stati raccolti dati clinico-laboratoristici, ABPM e la raccolta delle urine per l’isolamento di cellule tubulari prossimali urinarie (PTECs). RISULTATI Dapagliflozin ha determinato una riduzione significative dell’AASI (β=–0.068; 95%CI –0.133/–0.003; p=0.039), indipendentemente dal controllo pressorio e dall’effetto natriuretico. Nelle PTECs isolate dalle urine dei pazienti, il trattamento con dapagliflozin risulta in una significativa riduzione dell’espressione genica di marcatori di fibrosi e infiammazione come vimentina(p=0.002), TGF-β (p<0.001), fibronectina (p=0.01) e DKK3 (p=0.04). È stata inoltre osservata una riduzione significativa dei mediatori dell’infiammazione (TLR4 e MCP1) e di senescenza (p16^INK4a e SA-β-galattosidasi). CONCLUSIONI Dapagliflozin sembra esercitare un effetto nefro-protettivo attraverso la modulazione di processi infiammatori, immunitari e senescenti, contribuendo a ridurre il danno tubulare e la fibrosi. Inoltre, sembra promuovere un rimodellamento vascolare favorevole, indipendentemente dai suoi effetti sul controllo pressorio e sulla natriuresi.

INTRODUCTION Clinical trials have demonstrated the efficacy of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i) in slowing the progression of chronic kidney disease (CKD). However, the molecular mechanisms underlying their nephroprotective effects remain incompletely elucidated.

OBJECTIVE To investigate the effects of dapagliflozin on blood pressure behavior, assessed through 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), and on the gene and protein expression of inflammatory, fibrotic, and senescence markers in tubular cells from patients with albuminuric CKD.

METHODS A total of 32 patients were randomized to receive dapagliflozin 10 mg/day or placebo for 6 months, followed by an open-label treatment phase lasting 12 months. Every 6 months, clinical and laboratory data, ABPM recordings, and urine samples were collected for the isolation of urinary proximal tubular epithelial cells (PTECs).

RESULTS Dapagliflozin significantly reduced the ambulatory arterial stiffness index (AASI) (β = –0.068; 95% CI –0.133 to –0.003; p = 0.039), independently of blood pressure control and natriuretic effect. In PTECs isolated from patient urine, dapagliflozin treatment led to a significant downregulation of pro-fibrotic and pro-inflammatory gene expression, including vimentin (p = 0.002), TGF-β (p < 0.001), fibronectin (p = 0.01), and DKK3 (p = 0.04). In addition, a marked reduction in inflammatory (TLR4, MCP1) and senescence-associated (p16^INK4a, SA-β-galactosidase) markers was observed.

CONCLUSIONS Dapagliflozin appears to exert renoprotective effects by modulating inflammatory, immune, and senescence-related pathways, thereby mitigating tubular injury and fibrotic remodeling. Furthermore, it may promote favorable vascular remodeling independently of its blood pressure–lowering and natriuretic actions.