Riposizionamento di farmaci antiepilettici in neuro-oncologia: effetti antitumorali del perampanel.

Abstract

Il glioblastoma (GBM), IDH-wt grado 4, il tumore maligno del sistema nervoso centrale più frequente nell'adulto è associato a prognosi infausta. Le cellule del GBM sono caratterizzate da grande eterogeneità e plasticità, in particolare le cellule staminali del glioblastoma (GSC) sono responsabili di crescita, recidiva e resistenza alla terapia del GBM. L’epilessia, comorbidità frequente nei pazienti con GBM, condivide con la patogenesi tumorale alcuni meccanismi fisiopatologici, tra cui il microambiente tumorale. I componenti (cellule non tumorali e molecole) interagiscono con le GSC e influenzano la crescita del GBM. In particolare, l’aumento della segnalazione glutammatergica sia dalle GSC che dalle cellule cerebrali contribuisce alla crescita tumorale e alla epilettogenesi.

In un’ottica di riposizionamento farmacologico, il presente studio è stato focalizzato sull’attività antitumorale di perampanel, un farmaco antiepilettico antagonista non competitivo dei recettori AMPA del glutammato. Gli effetti di perampanel sono stati analizzati in colture 2D e 3D di GSC derivate da cinque pazienti, e sulla controparte di cellule di GBM differenziate. Il farmaco ha mostrato un’attività antiproliferativa dose-dipendente mentre non ha mostrato effetti citotossici in linee di astrociti ed oligodendrociti normali. Perampanel ha significativamente ridotto l’autorinnovamento, indice di staminalità, e l’invasività delle GSC, in modelli 3D. Inoltre, perampanel potenzia l’effetto citotossico della terapia standard (temozolomide e radioterapia), e riduce significativamente la crescita in vivo di GSC iniettate ortotopicamente in embrioni di zebrafish. In conclusione, perampanel dimostra una promettente efficacia antitumorale, in vitro e in vivo, e i risultati supportano la possibilità di colpire la via glutammatergica come strategia per controllare il tumore e l’epilessia, e bloccare, in una prospettiva traslazionale, le interazioni tumore-sistema nervoso.

Glioblastoma (GBM) IDH-wt grade 4, the most common malignant tumor of the central nervous system in adults, is associated with a dismal prognosis. GBM cells are characterized by heterogeneity and plasticity; in particular, glioblastoma stem cells (GSC) are responsible for tumor growth, recurrence and therapy resistance. Epilepsy, a common comorbidity in patients with GBM, shares several pathophysiological mechanisms with tumor pathogenesis, including the tumor microenvironment whose components (non-tumor cells and molecules) interact with GCSs and influence GBM growth. Specifically, increased glutamatergic signaling from both GSCs and brain cells contributes to tumor progression and epileptogenesis. In a drug repurposing approach, the present study focused on the antitumor activity of perampanel, an antiepileptic drug non-competitive antagonist of AMPA glutamate receptors. The effects of perampanel were analyzed in 2D and 3D GSC coltures derived from five patients, as well as in their differentiated GBM cell counterparts. The drug exhibited dose-dependent antiproliferative activity while showing no cytotoxic effects on normal astrocyte and oligodendrocyte cell lines. Perampanel significantly reduced self-renewal capacity, a hallmark of stemness, and the invasiveness of GSCs in 3D models. Moreover, perampanel enhanced the cytotoxic effects of GBM standard therapy (temozolomide and radiotherapy) and significantly reduced the in vivo growth of orthotopically injected GSCs in zebrafish embryos. In conclusion, perampanel demonstrated promising antitumor efficacy both in vitro and in vivo, and these results support the potential of targeting the glutamatergic pathway as a strategy for the control GBM progression and epilepsy and, in a translational perspective, blocking the tumor-nervous system interactions.