Scenario dei neurotrasmettitori e modelli di neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer

Abstract

Introduzione e scopo: Il coinvolgimento dei circuiti neurotrasmettitoriali nella Malattia di Alzheimer (AD) è oggetto di ricerca per la difficoltà di studiare in vivo tali sistemi. In questo lavoro si esplora l’associazione spaziale dei recettori corticali di plurimi neurotrasmettitori con aree di neurodegenerazione, utilizzando un approccio basato sull’analisi di immagini [18F]FDG-PET di pazienti AD, confrontate con mappe normative di distribuzione dei target corticali di diversi neurotrasmettitori. Metodi:Abbiamo arruolato 90 pazienti affetti da AD (età media 72,8±7 anni, -MMSE- 24±4,1) e 42 controlli sani (CS, età media 70,0±8,5 anni). Abbiamo raccolto di ogni soggetto una [18F]FDG-PET e un MMSE al basale. Tutte le diagnosi di AD sono state confermate da un marcatore di amiloide positivo. È poi stata effettuata un’analisi voxel-based tra AD e CS per esplorare le aree cerebrali di ipometabolismo relativo e poi, utilizzando il toolbox JuSpace, abbiamo esplorato la correlazione spaziale tra le aree di ipometabolismo cerebrale nei pazienti AD e le mappe PET dei sistemi neurotrasmettitoriali, glutammatergici, gabaergici, dopaminergici, serotoninergici, noradrenergici, colinergici. I risultati ottenuti sono stati poi correlati con il punteggio MMSE e con il carico di amiloide misurato con la PET-amiloide. Risultati: La distribuzione delle aree di ipometabolismo nei pazienti con AD risulta associata spazialmente alle mappe di distribuzione dei recettori 5HT2a e mGluR5 (entrambi p=0,03, r=–0,11). La distribuzione regionale relativa di questi due sistemi recettoriali correla inoltre con punteggi MMSE più̀ bassi, e il recettore 5HT2a risulta associato a un maggiore deposito di amiloide cerebrale. Conclusioni: I nostri risultati evidenziano il possibile ruolo della perdita di recettori serotoninergici e glutammatergici nello sviluppo dei deficit cognitivi nell’AD, suggerendo un possibile ruolo del sistema serotoninergico nell’ accumulo di amiloide e nel declino cognitivo.

Background: Alterations of neurotransmitter systems in Alzheimer’s Disease (AD) remain partially understood, mainly due to the complexity of simultaneously and directly assessing these systems in vivo. To address this knowledge gap, recent approaches have been proposed correlating normative multi-tracer neurotransmitter data with established disease biomarkers, including [18F]FDG-PET.

Methods: We retrospectively enrolled 90 AD patients (72.8±7 years, Mini Mental State Examination - MMSE 24±4.1) and 42 Healthy Controls (HC, 70±8.5 years), all with a brain [18F]FDG-PET scan and MMSE collected at baseline. All AD diagnoses were confirmed by a positive amyloid marker (CSF or Amyloid PET). We performed a voxel-based analysis between AD and HC to explore brain relative hypometabolism and then, using the JuSpace toolbox, we explored the spatial correlation between brain hypometabolism and PET-maps targeting glutamate (mGluR5), GABA (GABA-a), dopamine (D1, D2, FDOPA), serotonin (SERT, 5HT1a, 5HT1b, 5HT2a, 5HT4), noradrenaline (NAT) and choline (VAChT) systems. The significant results obtained were then correlated with MMSE and cortical amyloid burden, measured with Amyloid PET.

Results: The distribution of brain relative hypometabolism of AD patients was spatially associated with maps of 5HT2a and mGluR5 distribution (both p=0.03, r=-0.11). Both 5HT2a and mGluR5 regional relative distribution correlated with a lower MMSE, 5HT2a was also associated with a greater cerebral amyloid burden.

Conclusions: Our findings highlight the potential role of the loss of serotonergic and glutamatergic cortical targets in the development of cognitive deficits in AD, and points to the possible intermediary role played by the serotonergic system between amyloid load and cognition.