Impatto prognostico delle mutazioni “secondary type” e ad alto rischio in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta NPM1 mutata trattati con FLAI

Abstract

La leucemia mieloide acuta (LMA o LAM) è una neoplasia ematologica caratterizzata da alterazioni genetiche che bloccano la maturazione cellulare e inducono un'espansione incontrollata dei blasti midollari. Le recenti classificazioni (ICC 2022, WHO-HAEM5) pongono l'accento sul ruolo centrale delle mutazioni genetiche nella stratificazione prognostica, con particolare rilievo per la mutazione di NPM1, presente in circa il 30–35% dei casi e storicamente associata a prognosi favorevole in assenza di mutazioni concomitanti ad alto rischio. Questo studio retrospettivo analizza l’impatto prognostico del profilo mutazionale, in particolare delle mutazioni ad alto rischio e secondary-type, valutato mediante Next Generation Sequencing (NGS) in una coorte di 23 pazienti con LMA NPM1-mutata trattati con regime intensificato FLAI presso l’Ospedale San Martino di Genova nel periodo 2008–2025. I risultati mostrano che, nella maggior parte dei casi, le mutazioni concomitanti e il burden mutazionale non influenzano significativamente né la sopravvivenza globale (OS) né la sopravvivenza libera da malattia (DFS). Tale dato suggerisce l’efficacia del trattamento FLAI indipendentemente dal profilo mutazionale, confermandone il valore terapeutico anche in presenza di alterazioni genetiche considerate sfavorevoli. Tuttavia, la combinazione NPM1–FLT3–DNMT3A si associa a un rischio aumentato di recidiva, mentre le mutazioni IDH1/IDH2 mostrano una correlazione con un tasso di recidiva significativamente più basso (p<0,05), suggerendo un possibile effetto protettivo. I dati emersi sottolineano l’importanza dell’analisi genetica approfondita tramite NGS nella personalizzazione della terapia e nella definizione della prognosi dei pazienti con LMA sottoposti a trattamenti intensivi.

Acute myeloid leukemia (AML) is a hematologic malignancy characterized by genetic alterations that block cellular differentiation and drive uncontrolled expansion of bone marrow blasts. Recent classifications (ICC 2022, WHO-HAEM5) emphasize the central role of genetic mutations in prognostic stratification, with particular focus on NPM1 mutations, found in approximately 30–35% of cases and historically associated with favorable prognosis in the absence of high-risk co-mutations. This retrospective study analyzes the prognostic impact of mutational profiles, especially high-risk and secondary-type mutations, assessed by Next Generation Sequencing (NGS) in a cohort of 23 NPM1-mutated AML patients treated with the intensified FLAI regimen at San Martino Hospital in Genoa between 2008 and 2025. Results show that, in most cases, co-mutations and mutational burden do not significantly affect either overall survival (OS) or disease-free survival (DFS). This suggests the efficacy of FLAI treatment regardless of the mutational profile, supporting its therapeutic value even in the presence of traditionally unfavorable genetic alterations. However, the NPM1–FLT3–DNMT3A combination is associated with an increased risk of relapse, while IDH1/IDH2 mutations correlate with a significantly lower relapse rate (p<0.05), indicating a potential protective effect. These findings highlight the importance of comprehensive genetic analysis through NGS for personalized therapy and prognostic definition in AML patients undergoing intensive treatment.