Impatto delle varianti a singolo nucleotide di PD-1 e PDL-1 sulla risposta agli inibitori di PD-1 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato

Abstract

Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) hanno rivoluzionato il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, ma mancano tutt’ora biomarcatori predittivi affidabili. È stata analizzata l’associazione tra varianti a singolo nucleotide (single nucleotide variants, SNVs) di PD-1 (programmed death-1) e del suo ligando PD-L1 e l’efficacia antitumorale in termini di risposta obiettiva e progression-free survival (PFS). Centocinque pazienti con NSCLC avanzato, trattati con nivolumab in seconda linea, sono stati testati per otto SNVs (5 di PD-1 e 3 di PD-L1). Due SNVs, PD1.10 C>G (rs55829775) e PD-L1 G>C (rs4143815), hanno mostrato correlazioni significative con la risposta all’immunoterapia, ma con effetti opposti. I pazienti portatori del genotipo eterozigote PD1.10 “C/G” hanno presentato un aumento del rischio di progressione della malattia (RR=1.57, IC 95% 1.15–2.13) rispetto ai soggetti con genotipo di riferimento, mentre una riduzione del rischio di progressione è stata associata al genotipo “C/C” di PD-L1 rs4143815 nel modello recessivo (RR=0.25). Inoltre, il genotipo “C/C” di rs4143815 è risultato associato a una migliore PFS (p=0.042). Quando combinati, la presenza del genotipo sfavorevole PD1.10 “C/G” ha ridotto l’effetto protettivo del genotipo omozigote PD-L1 C/C (RR=0.25 per PD1.10 C/C vs RR=0.39 per PD1.10 C/G). Questi risultati suggeriscono che le SNVs di PD-1 e PD-L1 possano rappresentare marcatori predittivi di risposta alla terapia anti-PD-1.

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), but reliable predictive biomarkers are still lacking. The association between single nucleotide variants (SNVs) of PD-1 (programmed death-1) and its ligand PD-L1 with antitumor efficacy — in terms of best overall response (BOR) and progression-free survival (PFS) — was investigated. One hundred and five patients with advanced NSCLC, treated with nivolumab in second-line setting, were tested for eight SNVs (5 in PD-1 and 3 in PD-L1). Two SNVs, PD1.10 C>G (rs55829775) and PD-L1 G>C (rs4143815), demonstrated significant correlations with response to immunotherapy, but with opposite effects. Patients carrying the heterozygous PD1.10 “C/G” genotype had an increased risk of disease progression (RR=1.57, 95% CI 1.15–2.13) compared to those with the reference genotype, whereas a reduced risk of progression was associated with the “C/C” genotype of PD-L1 rs4143815 in the recessive model (RR=0.25). Moreover, the C/C genotype of rs4143815 was associated with improved PFS (p=0.042). When combined, the presence of the unfavorable PD1.10 “C/G” genotype reduced the protective effect of the PD-L1 C/C homozygous genotype (RR=0.25 for PD1.10 C/C vs RR=0.39 for PD1.10 C/G). These findings suggest that SNVs in PD-1 and PD-L1 may represent predictive markers of response to anti–PD-1 therapy.