Analisi metabolomica untargeted di una coorte di pazienti con difetto severo di HPRT: studio prospettico monocentrico osservazionale/biologico traslazionale

Abstract

BACKGROUND E OBIETTIVI: Il difetto severo dell’enzima HPRT (ipoxantina-guanina fosforibosiltranferasi) è alla base della malattia di Lesch-Nyhan (LND), una malattia genetica rara caratterizzata da accumulo di acido urico per blocco della via di salvataggio del metabolismo delle purine. Le manifestazioni cliniche includono sintomi renali e articolari, dovuti all’iperuricemia, e disturbi neurologici e comportamentali, in particolare comportamenti autolesionistici, la cui causa rimane ad oggi sconosciuta. L’obiettivo principale dello studio è individuare una possibile correlazione tra il disordine genetico e le alterazioni metaboliche nei soggetti affetti, al fine ultimo di comprendere i meccanismi fisiopatologici alla base delle alterazioni neurocomportamentali tipiche della malattia.

METODI: Abbiamo condotto un'analisi metabolomica untargeted su campioni di plasma di 24 pazienti affetti da LND, confrontandoli con una popolazione di controlli sani appaiati per età e sesso e un terzo gruppo di pazienti con paralisi cerebrale infantile (PCI), caratterizzati da un quadro neurologico in parte sovrapponibile ai LND. I risultati sono stati ottenuti tramite cromatografia liquida associata a spettrometria di massa.

RISULTATI: L’analisi preliminare dei 400 metaboliti risultati statisticamente significativi evidenzia che il difetto enzimatico responsabile della LND non si limita ad alterare esclusivamente il metabolismo purinico, bensì determina modificazioni trasversali nel network metabolico. In particolare, sono emerse alterazioni nell’ambito del metabolismo energetico, lipidico, amminoacidico, con lo specifico dell’istidina, e dopaminergico.

CONCLUSIONI: Questo studio rappresenta, al meglio delle nostre conoscenze, la più ampia analisi metabolomica untargeted su plasma di pazienti LND attualmente disponibile in letteratura. I risultati emersi appaiono promettenti e rappresentano una solida base per futuri approfondimenti e sviluppi della ricerca.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The severe deficiency of the enzyme HPRT (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase) underlies Lesch-Nyhan disease (LND), a rare genetic disorder characterised by uric acid accumulation due to a disruption in the purine salvage pathway. The clinical manifestations of the disease include renal and joint symptoms, caused by hyperuricemia, as well as neurological and behavioural symptoms, particularly self-injurious behaviour, whose underlying cause remains unknown. The primary aim of this study is to explore a potential correlation between the genetic disorder and metabolic alterations in affected individuals, ultimately seeking to understand the pathophysiological mechanisms driving the characteristic neurobehavioral abnormalities of the disease.

METHODS: We performed an untargeted metabolomic analysis on plasma samples from 24 patients affected by LND, comparing them to two control groups: an equal number of healthy individuals, matched for age and sex and a third group of patients with cerebral palsy, who share a partially overlapping neurological profile with LND patients. The results were obtained through liquid chromatography coupled with mass spectrometry.

RESULTS: The preliminary analysis of the 400 statistically significant metabolites reveals that the enzymatic defect underlying LND does not exclusively affect purine metabolism but rather induces widespread disruptions throughout the metabolic network. Notably, we observed alterations in energy, lipid and amino acid metabolism, specifically involving histidine, as well as in the dopaminergic pathway.

CONCLUSIONS: To the best of our knowledge, this study represents the most extensive untargeted metabolomic analysis of plasma from LND patients currently available in literature. The findings appear promising and provide a solid foundation for future research and deeper investigations.