Sintesi di pirazolo-pirimidine 4-ammino-sostituite quali potenziali agenti antiproliferativi

Abstract

Le tirosin-chinasi sono enzimi deputati al controllo di numerose funzioni cellulari mediante il trasferimento del gruppo γ-fosfato dell’ATP sul gruppo fenolico di residui tirosinici presenti in specifiche sequenze amminoacidiche di proteine bersaglio implicate nella crescita, nel differenziamento, nell’espressione genica, nel metabolismo, nel traffico cellulare e nell’apoptosi. La famiglia delle Src chinasi (SFKs) rappresenta una grande classe di enzimi citoplasmatici aventi un ruolo significativo nella regolazione di molteplici vie di segnalazione nelle cellule animali. Nelle normali condizioni cellulari, l’attività chinasica delle SFKs è finemente regolata dalla fosforilazione di residui tirosinici chiave e dall’interazioni con ligandi mediate dai domini regolatori che stabilizzano l’enzima nella conformazione attiva o inattiva. Una disfunzione nei meccanismi di regolazione può determinarne un’attivazione costitutiva causa dell’insorgenza di molteplici patologie, incluso il cancro. È stato dimostrato che l'attivazione oncogenica delle SFKs svolge un ruolo importante nei tumori solidi ed ematologici, promuovendo lo sviluppo, la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali e la formazione di metastasi a distanza. Src, il prototipo delle SFKs, è diventato un target terapeutico di inibitori chinasici che esercitano un meccanismo competitivo nei confronti dell’ATP. Tra le molecole attive come inibitori di Src, merita attenzione il composto Si221, sintetizzato dal gruppo di ricerca dove ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale. Considerati i buoni risultati ottenuti con Si221, si è scelto di intraprendere un progetto volto alla scoperta di nuovi inibitori di Src, sintetizzando e sviluppando nuovi analoghi strutturali di Si221 con l’intento di ampliare lo studio relazione struttura-attività in questa classe di composti. Argomento della presente tesi è la sintesi di cinque derivati a struttura pirazolo[3,4-d] pirimidinica che verranno valutati in test biologici.

Tyrosine kinases are enzymes responsible for regulating numerous cellular functions by transferring the γ-phosphate group from ATP to the phenolic group of tyrosine residues within specific amino acid sequences of target proteins involved in growth, differentiation, gene expression, metabolism, intracellular trafficking, and apoptosis. The Src family kinases (SFKs) are a large group of cytoplasmic enzymes that play a key role in the regulation of multiple signaling pathways in animal cells. Under normal conditions, SFK activity is tightly controlled through phosphorylation of key tyrosine residues and interactions with ligands via regulatory domains, which stabilize the enzyme in either its active or inactive conformation. When these regulatory mechanisms malfunction, SFKs can become constitutively active, contributing to the development of various diseases, including cancer. Oncogenic activation of SFKs has been shown to play a major role in both solid and hematological tumors, promoting tumor cell growth, migration, invasion, and the formation of distant metastases. Src, the prototypical member of the SFKs, has become a therapeutic target for kinase inhibitors that act by competing with ATP. Si221 is a particularly promising compound in this field, synthesized by the research group where I conducted my experimental thesis work. Based on the encouraging results obtained with Si221, a new project was launched to discover additional Src inhibitors by synthesizing and developing new structural analogues of Si221, with the aim of expanding the structure-activity relationship (SAR) studies within this class of compounds. This thesis focuses on the synthesis of five derivatives featuring a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine core, which will be evaluated in biological assays.