Ottimizzazione di molecole a scaffold pirazolico per ottenere nuovi agenti antibatterici attivi su ceppi antibiotico-resistenti

Abstract

L’antibiotico-resistenza è una delle principali minacce globali per la salute pubblica ed è stata riconosciuta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come una delle minacce sanitarie prioritarie. Si stima che sia stata direttamente responsabile di 1,27 milioni di decessi nel 2019 e che entro il 2050 causerà 10 milioni di morti all’anno. Per soddisfare l’urgenza di nuovi composti ad attività antimicrobica, possibilmente attivi contro i ceppi batterici resistenti ai più comuni antibiotici, il gruppo di ricerca nel quale ho svolto la presente tesi sperimentale, negli ultimi anni si è interessato alla sintesi ed alla valutazione biologica di potenziali agenti antibatterici a struttura pirazolica. Lo scaffold pirazolico, infatti, rappresenta una struttura privilegiata nella ricerca chimica farmaceutica ed un vario numero di derivati pirazolici sono stati valutati come composti efficaci in diverse aree terapeutiche. Scopo di tale tesi sperimentale, è stata quindi la sintesi di una nuova libreria di pirazoli (7 composti) in cui, in analogia ai composti più attivi di precedente sintesi, sul nucleo pirazolico sono stati inseriti: 1) il gruppo terbutilico in posizione 3; 2) la catena 2-idrossi-2-feniletilica sull’N1; 3) una funzione tioureica o ammidica in posizione 5; 4) un atomo di fluoro in diverse posizioni (orto, meta o para) sull’anello aromatico dello spezzone tioureico o ammidico. Tutti i composti di nuova sintesi sono stati inviati presso il laboratorio della Prof.ssa Anna Maria Schito (DISC, Università di Genova) per valutarne l’attività antibatterica contro un pannello di 12 isolati batterici, rappresentativi delle specie Gram-positive (otto ceppi) e Gram-negativi (quattro isolati) più rilevanti dal punto di vista clinico. Quando saranno disponibili questi risultati, potremmo fare maggiori considerazioni SAR su questi pirazoli di nuova sintesi.

Antimicrobial resistance (AMR) poses a major concern to human health worldwide and it has been defined by World Health Organization (WHO) as a priority health problem. It was estimated that in 2019 1,27 million deaths were directly attributable to bacterial resistance and that AMR could kill 10 million people per year by 2050. In order to meet the urgent need of new compounds with antimicrobial activity, especially against bacterial strains resistant to the most common antibiotics, the research group in which I carried out this experimental thesis, in the past years has been interested in the synthesis and the biological evaluation of potential pyrazole-based antibacterial agents. The pyrazole scaffold represents a privileged structure in chemical-pharmaceutical research and a several pyrazole derivatives have been evaluated as effective compounds in different therapeutic areas. In detail, the aim of this experimental thesis was therefore the synthesis of a new library of pyrazole (7 compounds); based on compounds previously synthesized, we inserted on pyrazole nucleus: 1) a tert-butyl group in 3 position; 2) a 2-hydroxy-2-phenylethyl chain in N1 position; 3) a thioureic or amide function in 5 position; 4) a fluorine atom in different position (ortho, meta or para) of the aromatic ring of the thioureic or amide moiety. All the new molecules synthesized were sent to the laboratory of Prof. Anna Maria Schito (DISC, University of Genoa) to evaluate their antibacterial activity against a panel of 12 antibacterial isolates, including Gram-positive species (eight strains) and Gram-negative species (four isolates) most clinically relevant. Once these results are available, we may be able to make more considerations on these newly synthesized pyrazoles.