Biomarcatori genomici per la previsione della risposta al ribociclib nel carcinoma mammario ormono-positivo ed HER2-negativo (HR+/HER2-) in fase neoadiuvante: lo studio esplorativo RIBOLARIS-PREDICT.

Abstract

RIBOLARIS-PREDICT è uno studio esplorativo del RIBOLARIS trial attualmente in corso, volto a valutare l'efficacia di un approccio ChT-free in neoplasie mammarie HR+/HER2- in stadio II: le pazienti con un basso rischio genomico di recidiva (ROR-low) dopo ribociclib neoadiuvante (Responder) proseguono il trattamento in fase adiuvante, mentre le pazienti con ROR-med/high dopo la fase neoadiuvante (Non-responder) passano alla ChT adiuvante. RIBOLARIS-PREDICT mira a identificare nuovi biomarcatori genomici di sensibilità a ribociclib, al di là del ROR. Un pannello nCounter personalizzato di 192 geni è stato utilizzato per l'analisi dell’espressione genica. Sono stati analizzati 486 campioni FFPE appaiati pre/post ribociclib neoadiuvante. 465 (94%) campioni sono stati identificati come tumori luminali (principalmente Luminal B IS) allo screening, con una conversione post-trattamento principalmente verso Luminal A (51%) e Normal-like (35%) IS, cambio che è risultato essere imprescindibile al fine di ottenere una risposta molecolare. IS non-luminal al basale hanno mostrato un tasso di conversione estremamente limitato. In un'analisi di regressione logistica multivariata aggiustata per IS, un'elevata espressione di geni luminali nei campioni basali è risultata significativamente associata alla risposta (OR=1,34 e 1,31), mentre un'elevata espressione di geni HER2-E, di proliferazione o di matrice extracellulare era associata alla mancata risposta molecolare (OR=0,59, 0,7 e 0,83). Con l'analisi SAM a campioni appaiati, sono emersi cambiamenti significativi nell'espressione genica dopo il trattamento neoadiuvante. In Responder e Non-responder si è osservata una sovraregolazione dei geni immunitari di cellule B/plasmatiche e T e una riduzione dei geni luminali e di proliferazione (q=0%). In conclusione, l’analisi dell’espressione genica eseguita fornisce preziose informazioni sui meccanismi di azione e resistenza a ribociclib, evidenziando potenziali biomarcatori di risposta.

RIBOLARIS-PREDICT is an exploratory study of the ongoing RIBOLARIS trial, which is assessing the long-term efficacy of a ChT-free approach in stage II HR+/HER2- BC. In RIBOLARIS, patients who are converted to a low genomic risk of recurrence (ROR-low) after neoadjuvant ribociclib and letrozole (Responders) are allocated to continue with this treatment in the adjuvant setting, while patients with ROR-med/high after the neoadjuvant phase (Non-responders) are shifted to adjuvant ChT. RIBOLARIS-PREDICT aims to identify new genomic biomarkers of sensitivity to ribociclib, beyond the ROR marker. Gene expression was analyzed using a customized 192-gene nCounter panel, which includes BC and immune-related genes. 486 paired baseline and surgery FFPE samples have been analyzed. 465 (94%) samples were identified as luminal tumors (predominantly Luminal B IS) at screening, with a post-treatment shift primarily towards Luminal A (51%) and Normal-like (35%) IS, which proved to be necessary for molecular response. Notably, non-luminal cases exhibited limited conversion. In multivariable logistic regression models, after adjusting for IS, high expression of luminal-related genes in baseline samples was significantly associated with response (95%CI, OR= 1.34, 1.31 respectively), while high expression of HER2-E-related, proliferation-related or extracellular matrix-related genes were associated with no molecular response (95%CI, OR= 0.59, 0.7, 0.83 respectively). Through paired SAM analyses, significant gene expression changes were observed following neoadjuvant treatment. In both Responders and Non-responder, we observed upregulation of immune genes of B-/plasma-cells and T-cells, and downregulation of luminal-related and proliferation genes; all reported results exhibited a q-value of 0%. In conclusion, this gene expression dynamic analysis provides valuable insights into the mechanisms of action and resistance to ribociclib, highlighting potential biomarkers of response.