Glicogenosi Epatiche: identificazione di nuovi biomarkers e target terapeutici mediante analisi metabolomica untergeted del plasma

Abstract

OBIETTIVI: Le glicogenosi (GSD) epatiche sono un gruppo di patologie rare dovute a difetto nella sintesi o degradazione del glicogeno. La manifestazione clinica predominante è l'ipoglicemia a digiuno. Nonostante il buon controllo dietetico permetta di mantenere la glicemia stabile, il rischio di sviluppare complicanze, come adenomi, epatocarcinoma o fibrosi, persiste suggerendo che i meccanismi molecolari e i fattori di rischio siano poco chiari. Scopi di questo studio sono di identificare nuovi biomarker e target terapeutici e ampliare le conoscenze dei meccanismi fisiopatologici delle GSD. METODI: Abbiamo condotto un'analisi metabolomica untargeted su plasma di 29 pazienti con GSD (13 Ia, 2 Ib, 11 III, 1 VI, 2 IX; età 1-48 anni) ed altrettanti controlli sani (HC) appaiati per età e sesso. Sono stati valutati i risultati preliminari ottenuti mediante cromatografia liquida associata a spettrometria di massa con colonna C18 positiva. RISULTATI: L'analisi ha rilevato 2495 metaboliti non polari, di cui 278 significativamente modulati tra GSD e HC. Il profilo metabolomico ha mostrato alterazioni nelle vie del metabolismo energetico, dei lipidi, della creatina, degli aminoacidi e degli acidi biliari, nonostante una adeguata dieta e terapia farmacologica. La maggior parte delle alterazioni osservate erano simili tra i sottogruppi GSD-I e GSD-III/VI/IX. CONCLUSIONI: I dati rivelano che il difetto enzimatico specifico di ciascuna GSD non si limita ad alterare solo il metabolismo del glucosio, ma si ripercuote sull’intera rete metabolica cellulare. La presenza di una netta segregazione del profilo metabolomico tra GSD e HC permette di supporre una correlazione tra i metaboliti riscontrati alterati e il quadro clinico e fisiopatologico. Tali anomalie sono presenti nonostante la dieta ottimizzata potendo giustificare il rischio di progressione della malattia. Questi dati appaiono promettenti per identificare nuovi biomarker, target terapeutici e il monitoraggio longitudinale.

AIMS: Hepatic Glycogen Storage Diseases (GSDs) are a group of rare conditions caused by defects in glycogen synthesis or degradation. The predominant clinical manifestation is fasting hypoglycemia. Despite effective dietary control to maintain stable blood glucose, the risk of developing complications such as adenomas, hepatocellular carcinoma, or fibrosis persists, suggesting unclear molecular mechanisms and risk factors. The aims of this study are to identify new biomarkers and therapeutic targets and expand the understanding of the pathophysiological mechanisms of GSDs. METHODS: We conducted an untargeted metabolomic analysis on plasma samples from 29 patients with GSDs (13 GSD-Ia, 2 GSD-Ib, 11 GSD-III, 1 GSD-VI, 2 GSD-IX; aged 1-48 years) and an equal number of healthy matched controls (HC) by liquid chromatography with positive C18 column in combination with mass spectrometry. Preliminary results were assessed. RESULTS: The analysis revealed 2495 non-polar metabolites, with 278 significantly altered between GSDs and HC groups. The metabolomic profile exhibited changes in pathways involving energy metabolism, lipids, creatine, amino acids, and bile acids, despite appropriate dietary and pharmacological treatment. Most alterations observed were similar between GSD-I and GSD-III/VI/IX subgroups. CONCLUSIONS: The data reveal that the specific enzymatic defect in each GSD not only impacts glucose metabolism but also ripples throughout the entire cellular metabolic network. The distinct segregation of the metabolomic profile between GSDs and HC groups suggests a correlation between the identified altered metabolites and the clinical and pathophysiological picture. These anomalies persist despite optimized dietary management, potentially justifying the risk of disease progression. These findings hold promise for the identification of new biomarkers, therapeutic targets, and long-term monitoring.