Proposta di un algoritmo terapeutico per la gestione degli effetti avversi cutanei indotti da selumetinib in pazienti pediatrici con neurofibromi plessiformi inoperabili

Abstract

Selumetinib è un inibitore selettivo orale di MEK 1/2, dimostratosi efficace nel trattamento di neurofibromi plessiformi (pNF) nei pazienti pediatrici. Tuttavia, esso induce sovente effetti cutanei avversi. L’obiettivo dello studio è determinare l'incidenza e lo spettro delle reazioni cutanee indotte da selumetinib in una coorte pediatrica, valutare come queste reazioni influenzino l'efficacia complessiva del trattamento e proporre un algoritmo terapeutico. Sono stati arruolati tutti i pazienti trattati con selumetinib presso l'Istituto Gaslini, dal 1° gennaio 2020 al 1° agosto 2023. Sono stati analizzati i dati relativi alle valutazioni cliniche, alle dimensioni dei pNF e alle reazioni cutanee. Inoltre, sono stati eseguiti studi istopatologici su campioni di cute periungueale. Tutti i pazienti (n=19) hanno manifestato almeno una reazione cutanea, con una mediana di 4 per paziente (IQR 2). Gli effetti collaterali più frequenti sono stati la xerosi (73,7%), la paronichia (68,4%) e il rash acneiforme (57,9%). I tipi di reazione variavano in base all'età e al fototipo cutaneo, con i bambini di età pari o superiore a 12 anni più proni a sviluppare rash acneiforme, specialmente se presentavano fototipo cutaneo più chiaro, mentre i bambini più piccoli mostravano più spesso xerosi e anomalie dei capelli. Le reazioni cutanee hanno richiesto modifiche del trattamento nel 21% dei pazienti, con conseguente ricrescita significativa dei pNF rispetto a coloro che hanno aderito al regime prescritto. Inoltre, l'analisi istopatologica ha mostrato un infiltrato infiammatorio cronico simile alla paronichia causata da altri chemioterapici. In conclusione, questo studio evidenzia l'elevata incidenza di reazioni cutanee nei bambini trattati con selumetinib. Tali reazioni possono compromettere l’efficacia complessiva del trattamento. L'algoritmo di trattamento proposto si è dimostrato promettente nel ridurre la gravità delle reazioni cutanee e nel migliorare la tolleranza alla terapia.

Selumetinib is an oral selective inhibitor of MEK 1/2, proven to be effective in treating inoperable plexiform neurofibromas (pNFs) in pediatric patients. However, it frequently triggers cutaneous reactions in this patient population. We aimed to determine the frequency and spectrum of selumetinib-induced cutaneous reactions in a pediatric cohort, assess their impact on treatment outcomes, and propose a management algorithm to address these adverse events effectively. Patients receiving selumetinib for inoperable pNFs at Gaslini Children’s Hospital from January 1, 2020, to August 1, 2023, were enrolled. Data on clinical assessments, MRI size of pNFs, and cutaneous side effects were collected. Additionally, histopathologic studies were performed on patient-derived periungual inflamed skin. All children (n=19) experienced at least one cutaneous reaction, with a median of 4 per patient (IQR 2). The most frequent adverse effects were xerosis (73.7%), paronychia (68.4%), and acneiform rash (57.9%). The types of reactions varied based on age and skin phototype, with older children (≥12 years) more likely to develop an acneiform rash, especially if they had lighter skin phototypes, while younger children were prone to xerosis and hair abnormalities. Cutaneous reactions, especially severe paronychia, led to treatment alterations in 21% of patients, resulting in significant pNF regrowth compared to those who adhered to the prescribed regimen. Histopathological analysis showed a chronic inflammatory infiltrate, resembling the pattern observed in other chemotherapy-associated paronychia. This study highlights the elevated incidence of cutaneous reactions in children on selumetinib. These reactions can significantly affect the patients' quality of life and may necessitate treatment adjustments or discontinuation, potentially leading to negative clinical outcomes. The proposed treatment algorithm showed the potential to mitigate these reactions and improve tolerance to therapy.