L'algoritmo EM e la stima delle frequenze aplotipiche HLA dalla massima verosimiglianza alla ricerca di donatori compatibili

Abstract

L'algoritmo Expectation-Maximization (EM) è uno strumento fondamentale per la stima di massima verosimiglianza in presenza di dati incompleti. Questa tesi lo ripercorre dalle fondamenta teoriche fino a un'applicazione in ambito immunogenetico, sviluppata durante il tirocinio presso il Registro Italiano Donatori di Midollo Osseo (IBMDR). Dopo aver richiamato la stima di massima verosimiglianza e i limiti dei metodi classici, si presentano la formulazione generale dell'algoritmo, la proprietà di monotonia e i risultati di convergenza. La versatilità del metodo è illustrata attraverso i modelli a mistura gaussiana e la ricostruzione di immagini in tomografia a emissione. Si mostra poi come l'algoritmo EM permetta di stimare le frequenze aplotipiche del sistema HLA a partire da genotipi privi dell'informazione di fase. A partire da tali frequenze, stimate in R sui dati del registro italiano e dei principali registri internazionali, si è stimata la probabilità che un paziente italiano reperisca un donatore non consanguineo pienamente compatibile (8/8) ai loci HLA-A, -B, -C e -DRB1, generalizzando il modello biostatistico di riferimento alla ricerca congiunta su più registri. Con gli attuali 400 000 donatori, il solo registro italiano garantisce una probabilità del 30,3%, mentre la ricerca su tutti i registri la porta al 58,8%, un valore superiore a quello ottenibile quintuplicando il registro nazionale. La stima teorica è stata infine confrontata con la probabilità osservata su 11 997 pazienti in lista nel periodo 2020-2025, ricavata con il metodo di Kaplan-Meier inverso: a un anno dall'immissione in lista la probabilità di reperimento è del 57,5%. La vicinanza fra i due valori costituisce una validazione reciproca dei due approcci e conferma l'efficacia dell'algoritmo EM nel problema affrontato.

The Expectation-Maximization (EM) algorithm is a fundamental tool for maximum likelihood estimation from incomplete data. This thesis follows the algorithm from its theoretical foundations to an application in immunogenetics, developed during an internship at the Italian Bone Marrow Donor Registry (IBMDR). After reviewing maximum likelihood estimation and the limitations of classical methods, the general formulation of the algorithm is presented, together with its monotonicity property and convergence results. The versatility of the method is illustrated through Gaussian mixture models and image reconstruction in emission tomography. The thesis then shows how the EM algorithm makes it possible to estimate HLA haplotype frequencies from genotypes lacking phase information. Using these frequencies, estimated in R from the Italian registry and the main international registries, the probability that an Italian patient finds a fully matched (8/8) unrelated donor at the HLA-A, -B, -C and -DRB1 loci was estimated, generalizing the reference biostatistical model to a joint search across multiple registries. With the current 400,000 donors, the Italian registry alone yields a probability of 30.3%, whereas searching all registries raises it to 58.8%, higher than what would be achieved by making the national registry five times larger. Finally, the theoretical estimate was compared with the probability observed in 11,997 patients listed between 2020 and 2025, obtained with the inverse Kaplan-Meier method: one year after listing, the probability of finding a donor is 57.5%. The closeness of the two values provides a mutual validation of the two approaches and confirms the effectiveness of the EM algorithm for the problem addressed.