Esperienza real-world e analisi traslazionale dell'immunoterapia neoadiuvante nel tumore del colonretto dMMR/MSI non metastatico: risultati preliminari dello studio AGEO-NEO-MSI.

Abstract

Il 15% dei tumori del colon-retto (CRC) non metastatici presenta un deficit del sistema di mismatch repair/instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI), che si associa a maggiore sensibilità agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs). Nonostante l’elevata efficacia dell’immunoterapia neoadiuvante dimostrata negli studi clinici, i dati di real-world sono limitati. AGEO-NEO-MSI è uno studio osservazionale multicentrico che include pazienti con CRC dMMR/MSI non metastatico trattati con ICI in neoadiuvante a cui 31 centri hanno aderito a partecipare. Quest’analisi preliminare include 9 centri in Francia e in Italia. Gli obiettivi erano valutare a) l’efficacia, b) la sicurezza e c) eventuali correlati traslazionali di resistenza al trattamento. La risposta patologica è stata valutata secondo lo score di Mandard e la percentuale di tumore vitale residuo; le analisi traslazionali sono state condotte sulle biopsie diagnostiche mediante RNA sequencing. Sono stati inclusi 85 pazienti trattati tra il 2019 e il 2025, con età mediana di 66 anni. I pazienti avevano prevalentemente tumori del colon destro, in stadio III e con perdita di MLH1-PMS2. I trattamenti includevano pembrolizumab (68%), nivolumab più ipilimumab (24%) e dostarlimab (8%). Eventi avversi immuno-correlati si sono verificati nel 34% dei pazienti, con tossicità di grado ≥3 nel 6% e un evento di grado 5 (miocardite). La chirurgia è stata eseguita nel 79% dei pazienti, con risposta patologica completa nel 60% e risposta patologica maggiore nel 72%; il 7% dei pazienti è progredito in corso di trattamento. Le analisi traslazionali hanno identificato tre cluster trascrittomici, con profili stromali associati a resistenza primaria. In conclusione, la più ampia coorte real-world ha mostrato che gli ICIs in neoadiuvante si associano a elevati tassi di risposta patologica ma con una tossicità non trascurabile; i dati trascrittomici supportano l’uso di biomarcatori per migliorare la selezione dei pazienti.

15% of non-metastatic colorectal cancers (CRC) harbor mismatch repair deficiency/microsatellite instability (dMMR/MSI), conferring sensitivity to immune checkpoint inhibitors (ICIs). While recent trials have demonstrated impressive efficacy of neoadjuvant ICIs in localized disease, real-world data remain limited. AGEO-NEO-MSI is a multicenter observational study including patients with non-metastatic dMMR/MSI CRC treated with neoadjuvant ICIs. Overall, 31 centers agreed to participate, and this preliminary analysis included 9 centers in France and Italy. Objectives were (a) to evaluate real-world efficacy, (b) to assess safety, and (c) to explore translational correlates of resistance to neoadjuvant ICIs. Pathological response was assessed using Mandard tumor regression grade and residual viable tumor, and translational analyses were performed on available diagnostic biopsies using RNA sequencing. 85 patients treated between 2019 and 2025 were included. Median age was 66 years, and most tumors were right-sided, stage III adenocarcinomas, with loss of MLH1-PMS2 proteins. Regimen administered were pembrolizumab (68%), nivolumab plus ipilimumab (24%) and dostarlimab (8%). Immune-related adverse events (irAEs) occurred in 34% of patients, with grade ≥3 in 6% and one G5 irAE (myocarditis). Surgery was performed in 79% of patients, with pathological complete response in 60% and major pathological response in 72%. Disease progression was observed in 7% of patients. Translational analyses identified three transcriptomic clusters, with stromal-enriched profiles associated with primary resistance. In conclusion, in the largest real-world multicenter cohort to date, neoadjuvant ICIs for non-metastatic dMMR/MSI CRC demonstrated high pathological response rates but not negligible toxicity profile. Transcriptomic profiling suggests that stromal-dominant tumor programs are associated with resistance, highlighting the potential role of biomarkers to refine patient selection.