PTEN come marcatore predittivo di risposta alla seconda linea nella recidiva di glioblastoma IDH-wild type

Abstract

Background Il glioblastoma ricorrente IDH wild-type (rGBM) è caratterizzato da prognosi sfavorevole e beneficio limitato dalle terapie di seconda linea, tra cui nitrosouree, regorafenib e bevacizumab. Non sono disponibili biomarcatori molecolari validati per guidare il clinico. Le alterazioni di PTEN sono frequenti nel GBM, ma il loro ruolo predittivo nel setting di recidiva non è definito.

Metodi Studio retrospettivo real-life, multicentrico (Istituto Veneto di Oncologia, Padova; Università di Torino), che ha incluso pazienti con rGBM trattati tra il 2019 e il 2022. Alla prima recidiva i pazienti hanno ricevuto regorafenib, nitrosouree o bevacizumab. Lo stato di PTEN è stato valutato mediante FoundationOne®CDx o Illumina TSO 500; mutazioni o delezioni patologiche sono state classificate come alterazioni di PTEN. Gli esiti sono stati valutati secondo i criteri RANO. La sopravvivenza globale (OS) è stata analizzata con modelli di Kaplan–Meier e Cox multivariati, corretti per età, ECOG, re-intervento, uso di steroidi e metilazione del promotore MGMT.

Risultati Sono stati inclusi 227 pazienti (regorafenib n=95; bevacizumab n=39; nitrosouree n=92). Le alterazioni di PTEN erano presenti nel 61%, 57% e 58% dei pazienti, rispettivamente. Nell’analisi univariata, le alterazioni di PTEN si associavano a una OS più breve nei pazienti trattati con regorafenib (mOS 9,4 vs 17 ms; HR 2,04; p=0,043) e nitrosouree (6,9 vs 8,0 ms; HR 1,63; p=0,027), ma non con bevacizumab. Nei modelli multivariati, PTEN è risultato un fattore prognostico indipendente negativo per regorafenib (HR 1,88; p=0,016) e nitrosouree (HR 1,97; p=0,020), insieme alla metilazione del promotore MGMT.

Conclusioni Lo stato di PTEN emerge come biomarcatore prognostico e di stratificazione clinicamente rilevante nel rGBM. Le alterazioni di PTEN sono associate a una peggiore sopravvivenza globale, in particolare nei pazienti trattati con regorafenib e nitrosouree. È necessaria una validazione prospettica.

Background Recurrent IDH-wildtype glioblastoma (rGBM) has poor prognosis and limited benefit from second-line therapies such as nitrosoureas, regorafenib, and bevacizumab. No validated molecular biomarkers currently guide treatment choice. PTEN alterations are frequent in GBM, but their predictive value in the recurrent setting is unclear.

Methods We conducted a retrospective, real-world, two-center study (Veneto Institute of Oncology, Padua; University of Turin) including consecutive rGBM patients treated between 2019 and 2022. Patients received regorafenib, nitrosoureas, or bevacizumab at first recurrence. PTEN status was assessed by FoundationOne®CDx or Illumina TSO 500; pathogenic mutations or deletions were classified as PTEN alterations. Outcomes were evaluated according to RANO criteria. Overall survival (OS) was analyzed using Kaplan–Meier and multivariate Cox models adjusted for age, ECOG performance status, re-operation, steroid use, and MGMT promoter methylation.

Results Overall, 227 patients were included (regorafenib n=95; bevacizumab n=39; nitrosoureas n=92). PTEN alterations were detected in 61%, 57%, and 58% of patients, respectively. PTEN alterations were associated with shorter OS in patients treated with regorafenib (median OS 9.4 vs 17 months; HR 2.04, p=0.043) and nitrosoureas (6.9 vs 8.0 months; HR 1.63, p=0.027), but not with bevacizumab. In multivariate analysis, PTEN alterations remained independently associated with poorer OS in regorafenib (HR 1.88, p=0.016) and nitrosourea-treated patients (HR 1.97, p=0.020), along with MGMT promoter methylation.

Conclusions PTEN status appears to be a clinically relevant prognostic and stratification biomarker in rGBM. PTEN alterations were associated with worse survival, particularly in patients treated with regorafenib and nitrosoureas. Prospective validation is needed.